Kleines Molekül mit Tiefenwirkung

02.01.12

Ein winziges RNA-Molekül hat gravierenden Einfluss auf das Entstehen und die Verbreitung von Brustkrebszellen im Körper. Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum(DKFZ) in Heidelberg fanden heraus, dass das RNA-Molekül miR-520 gleich zweifach als Krebsbremse wirkt: Es schaltet nämlich die Gene ab, die Entzündungen im Körper fördern, und blockiert gleichzeitig auch die Signalwege für den Wachstumsfaktor TGF-beta. (Transforming-Growth-Factor-beta). Dieser Wachstumsfaktor ist u.a. dafür verantwortlich, dass bösartige Zellen leichter in die sie umgebenden Organe vordringen können.

Die Heidelberger Forschungsgruppe unter der Leitung von Prof. Stefan Wiemann konnte nachweisen, dass bei Brustkrebs, der nicht über die Empfangsantennen für das weibliche Geschlechtshormon Östrogen verfügt (östrogenrezeptor-negativer Brustkrebs), die Produktion der Micro-RNAs oft auf Sparflamme läuft. Die Folge: Diese Tumorzellen mit niedrigem miR-520 Gehalt verhalten sich besonders bösartig und bilden auffällig häufig Metastasen.

Micro-RNAs sind winzige Moleküle, die nur aus rund 20 Elementen bestehen, aber eine Vielzahl von zentralen Vorgängen in der Zelle regulieren. Die miRNAs selbst verfügen über keine Bauanleitungen für Proteine, heften sich aber gezielt an die sogenannten Boten-RNAs, die die Produktion von Eiweißen im Körper steuern. So können sie die Herstellung des jeweiligen Proteins blockieren und verhindern. Bei Menschen, die an Krebs erkranken, ist die Produktion bestimmter Micro-RNAs oftmals gedrosselt, manchmal aber auch verstärkt. Besonders häufig – so die Heidelberger Forschungsgruppe – trifft diese Beobachtung auf miRNAS zu, die die Aktivität von Genen steuern, die mit dem Entstehen von Krebs in Verbindung gebracht werden.

Eine Schlüsselrolle spielt hier einerseits der sogenannte Transkriptionsfaktor NFkappaB, der viele Gene an- und abschalten kann, die für Entzündungen im Körper verantwortlich sind. Im Rahmen ihrer Forschungsarbeit untersuchten die Heidelberger Wissenschaftler zusammen mit den Kollegen von der Universitätsklinik Tübingen (Prof. Tanja Fehm) auch, ob es bei Brustkrebs zu Fehlregulationen von Micro-RNAs kommt, die die Produktion des Transkriptionsfaktors NFkappaB bestimmen. Ein wichtiges Ergebnis: Unter den insgesamt mehr als 800 untersuchten miRNAs entdeckten die Forscher eine Gruppe von RNA-Molekülen mit der Bezeichnung miR-520, die die Produktion von NFkaapB besonders stark reduziert. Die Drosselung dieses Transkriptionsfaktors hat direkten Einfluss auf das Krebswachstum. „Bilden die Zellen weniger NFkappaB, so geht die Produktion entzündungsfördernder Signalmoleküle zurück. Das bremst das Krebswachstum, denn diese Signalmoleküle fördern Invasionsfähigkeit, Gefäßneubildung und Metastasierung“, so die Erklärung der Heidelberger Wissenschaftler.

Das DKFZ-Team konnte aber noch einen zweiten Effekt von miR-520 nachweisen. Das RNA-Molekül blockiert auch den Wachstumsfaktor TGF-beta. Den in der Petrischale nachgewiesenen Wirkmechanismus überprüften die Wissenschaftler auch anhand von Gewebeproben von Brustkrebspatientinnen. Dabei entdeckten sie: Tumorgewebe von Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen enthält deutlich weniger miR-520 als das von Frauen, bei denen der Brustkrebs noch nicht gestreut hat. Allerdings ist dieser Zusammenhang zur für ER-negative Tumore nachweisbar –also solche Brustkrebse, die für das weibliche Geschlechtshormon Östrogen nicht empfänglich sind.

Die bisherigen Forschungsergebnisse lassen die Wissenschaftler hoffen, dass sich hier eine neue Therapieoption für ER-negativen Brustkrebs eröffnet, der oft schwer zu behandeln ist. „Unsere Ergebnisse zeigen klar, dass miR-520 eine echte Krebsbremse ist, die das bösartige Verhalten der Tumorzellen gleich auf zwei verschiedenen Wegen unterdrückt“, so die Schlussfolgerung von Prof. Stefan Wiemann. „Diese Krebsbremse fällt offenbar in vielen ER-negativen Brusttumoren aus – aber auch in Zellen anderer Krebsarten, wie Kollegen inzwischen gezeigt haben.“ Die Heidelberger und Tübinger Forscher gehen davon aus, dass sich hier für die Zukunft vielversprechende Perspektiven für die Entwicklung einer Micro-RNA-Therapie ergeben, die darauf abzielt, mehrere krebsfördernde Signalwege gleichzeitig zu blockieren.

Literatur: I Keklikoglou, C Koerner, C Schmidt, JD Zhang, D Heckmann, A Shavinskaya, H Allgayer, B Gückel, T Fehm, A Schneeweiss, Ö Sahin, S Wiemann und U Tschulena: MicroRNA-520/373 family functions as a tumor suppressor in estrogen receptor negative breast cancer by targeting NF-kappaB and TGF-b signaling pathways. Oncogene 2011, DOI: 10.1038/onc.2011.571


Von: Annette Kruse-Keirath