Zielgerichtete Therapien
Schlagwort „Targeted Therapy“ – was steckt wirklich dahinter?
Von Ursula Goldmann-Posch
Zu den gegenwärtigen Schlagwörtern in der Onkologie gehört der aus dem Englischen abgeleitete Begriff „Targeted Therapy“. Damit gemeint war ursprünglich die hoffnungsvolle Vorstellung, dass diese aus der Molekularbiologie entstandenen Behandlungsansätze gezielt nur die Abläufe in den bösartigen Zellen beeinflussen sollen, ohne dabei die gesunden Zellen zu schädigen.
Zu diesen untereinender vernetzten zellulären Abläufen gehören
- der Abbau von Eiweiß-Stoffen (Proteinen)
- die Vervielfältigung des Erbinformationsträgers DNA (DNA-Replikation)
- die Weiterleitung und Verarbeitung von Signalen außerhalb der Zelle
- die korrekte Auslieferung von Eiweiß-Stoffen an ihren Wirkungsort innerhalb der Zelle.
Heute weiß man allerdings, dass diese „Biologicals“, wie diese Wirkstoffe auch genannt werden, durchaus auch Mechanismen und Ziele beeinflusst, die außerhalb der Tumorzelle vorkommen. Entsprechend anders sind auch die Nebenwirkungen – im Vergleich zum „Gießkannenprinzip“ der Chemotherapie.
Der klinische Nutzen zielgerichteter Substanzen – als Einzeltherapie (Monotherapie), kombiniert mit klassischen Chemotherapien oder in Verbindung mit anderen Biologicals ist heute unbestritten.
Bei Brustkrebs sind vornehmlich drei Behandlungsstrategien im Kampf gegen den Tumor in den Fokus gerückt, die wir im Folgenden beschrieben haben.
Antikörper-Therapie in der Brustkrebsbehandlung
Von Ursula Goldmann-Posch
Körpereigene Antikörper:
Antikörper sind eigentlich Bestandteil des körpereigenen Immunsystems: diese Abwehrzellen sind in der Lage, bestimmte Strukturen (Antigene) auf der Oberfläche von Zellen zu erkennen und daran anzudocken. Die Strukturen, die die Antikörper zu solchen Alarmaktionen veranlassen, sind meistens körperfremde Bestandteile, wie etwa Abfallprodukte von Viren oder Bakterien, die eine Zelle befallen haben. Durch ihr Andocken auf der Oberfläche der „verdächtigen“ Zelle markieren die Antikörper die Zelle und machen sie so sichtbar für so genannte Killerzellen des Immunsystems, die daraufhin die infizierten Zellen angreifen und zerstören.
Diese intelligente Aktion unseres Immunsystems wird als ADCC („Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity”) bezeichnet. Daneben können Antikörper aber auch gezielt Empfangsantennen (Rezeptoren) auf der Zelloberfläche von Zellen besetzen und damit den Dialog von Signalen innerhalb der Zelle unterbrechen oder gezielt aktivieren.
Obwohl ein gesunder Körper normalerweise keine Antikörper gegen sich selbst herstellt außer bei sogenannten Auto-Immunkrankheiten, wird dieser Mechanismus des Immunsystems in der Behandlung von Krebs genutzt: im Labor werden künstlich so genannte monoklonale Antikörper hergestellt, die sich gezielt gegen einzelne bekannte Empfangsantennen auf Krebszellen richten.
Therapeutische Antikörper:
Der bekannteste Antikörper im Bereich der Brustkrebsbehandlung ist Trastuzumab (Herceptin®). Er heftet sich an die Wachstumsantennen (Wachstumsrezeptoren) eines Oberflächenmerkmals der Zelle mit dem Namen HER2 (oder auch erbB2 genannt) und blockiert so gezielt die Übertragung von weiteren Wachstumssignalen dieser Art an die Brustkrebszelle. Dieser HER2-Rezeptor kommt auf den Zellen von rund 25 Prozent aller Brusttumoren deutlich zahlreicher vor als auf normalen Zellen.
Das Phänomen, dass auf Tumorzellen deutlich mehr Wachstumsrezeptoren produziert werden, als für ein normales Wachstum der Zelle nötig wäre, wird auch als „Überexpression“ bezeichnet. Diese Überexpression brauchen Krebszellen, damit sie sich schneller teilen können. Antikörper wie Trastuzumab können dieser Strategie von Tumorzellen einen Strich durch die Rechnung machen und die Übertragung von Signalen stoppen.
Die Anzahl der HER2-Rezeptoren wird im Rahmen der Routinediagnostik am Tumorgewebe bestimmt. Ergibt diese, dass der Tumor eindeutig „HER2-positiv“ ist, wird eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab empfohlen.
Neue Ergebnisse zu Herceptin in Verbindung mit einer Chemotherapie vor der Brustkrebsoperation
Professor Michael Untch berichtete auf dem 6. Europäischen Brustkrebs Congress (EBCC-6) über neue Erkenntnisse zum Brustkrebsmedikament Trastuzumab (Herceptin®). In Verbindung mit der klassischen Chemotherapie vor einer Krebsoperation werde der Brusttumor bei 45,5 Prozent der Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im frühen Stadium komplett zerstört.
Bei einer Standard-Chemotherapie allein werde lediglich bei 30 Prozent der betroffenen Frauen eine totale Krebs-Zerstörung erreicht. Die Ergebnisse beziehen sich auf die “GeparQuattro”-Studie, an der 435 Patientinnen mit einem überexprimierten, also zu stark ausgeprägten Her2-Rezeptor auf ihren Brustkrebszellen teilgenommen hatten.
Signalübertragungshemmer („small molecules“)
von Ursula Goldmann-Posch
Zunehmend kommen Forscher den Wegen der Signalübertragung (Signaltransduktion) auf die Spur.
Darunter sind Prozesse zu verstehen, mit denen die Zelle auf äußere Reize antwortet, diese in eine andere Sprache umwandelt, die das Regiezentrum im Inneren der Zelle versteht, und dann dorthin weiterleitet.
An diesen „Übersetzungsarbeiten“ zwischen Empfangsantennen und Zellinnerem sind oft eine Vielzahl von Enzymen und sekundären Botenstoffen (Second Messenger) in einer Art Kettenreaktion (Signalkaskade) beteiligt. Diese speziellen Empfangsantennen nennt man im Fachjargon „Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“.
Das wachsende Verständnis von Signalkaskaden hat zur Entwicklung von sogenannten „small molecules“ geführt. Diese kleinen, chemisch hergestellten Moleküle, hemmen - im Gegensatz zu den an der Zelloberfläche wirkenden Antikörpern – im Inneren der Krebszelle gezielt die Aktivität von Botenstoffen der Signalübertragung.
Die Enzyme, aus denen die Signalkaskaden aufgebaut sind, nennt man Kinasen und Phosphatasen. Beide Enzyme gelten inzwischen als vielversprechende Angriffspunkte für maßgeschneiderte Krebstherapien.
Erste Medikamente
Sunitinib (Sutent®) – ist ein vielversprechender Wirkstoff, der in Studien auch im Kampf gegen Brustkrebs eingesetzt wird. Er hemmt gezielt die Aktivität mehrerer Tyrosinkinasen und damit das Wachstum der Krebszellen.
Lapatinib (Tykerb®) - bereits zugelassen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs ist der Hemmstoff Lapatinib (Tykerb®). Lapatinib blockiert die Rezeptoren bzw. Enzyme, die Wachstumssignale an die Rezeptor-Familie HER-1 (human epidermal growth factor receptor 1) und HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) weiterleiten. Für die adjuvante und neoadjuvante Therapie mit Lapatinib – also die Behandlung bei Ersterkrankung – laufen im Moment Klinische Studien. ((verlinken mit ))
Sorafenib (Nexavar®) - ein Kinasehemmer, der wichtige Enzyme (Kinasen) für die Krebsentwicklung hemmt. Neben dieser wachstumshemmenden Eigenschaft soll Sorafenib auch eine antiangiogenetische, nämlich die Blutversorgung des Tumors blockierende Wirkung haben. Eine Brustkrebsstudie mit Sorafenib ist SOFIA.
Everolimus (RAD001) blockiert das mTOR-Protein, einen Eiweiß-Stoff, der eine entscheidende Rolle beim Wachstum der Tumorzellen spielt. Das Medikament greift in die Krebsgefäßbildung (Tumor-Angiogenese) ein und erhöht die Empfindlichkeit (Sensitivität) gegenüber einer Chemotherapie. In Verbindung mit Lapatinib und Bevacizumab gibt es auch hier die Möglichkeit bei Erstbehandlung von Brustkrebs an einer Klinischen Studie teilzunehmen.
Dem Krebs den Saft abdrehen
von Ursula Goldmann-Posch
Tumore entwickeln ihr eigenes System von Blutgefäßen, um ihre Versorgung sicherzustellen.
Ein Ansatz in der Krebsbehandlung ist daher, gezielt die Gefäßneubildung des Tumors (Neo-Tumorangiogenese) zu verhindern – auf Deutsch gesagt: der Krebs soll „verhungern“.
Ein erfolgreiches Beispiel für einen solchen Gefäßneubildungs-Hemmer ist der Wirkstoff Bevacizumab (Avastin®). Dieser monoklonale Antikörper (alle Medikamente, die auf –mab enden, deuten auf einen „monoclonal antibody hin) ist der erste zugelassene Antikörper, der sich gegen VEGF-Wachstumsantennen (VEGF-Rezeptoren) auf der Oberfläche neugebildeter Gefäßzellen etwa von Brustkrebs richtet.
Bevacizumab ist derzeit in Verbindung mit einer taxanhaltigen Chemotherapie für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms zugelassen. Über die Wirkung von Bevacizumab als Behandlungsmöglichkeit nach der Erstdiagnose soll beispielsweise die BEATRICE-Studie Auskunft geben.
An dieser Studie können alle Frauen teilnehmen, die einen dreifach homonrezeptor-negativen (Triple-negative) Brustkrebs haben.
Nebenwirkungen von Behandlung mit Antikörpern
Da die Antikörpertherapie gezielt auf bestimmte Merkmale an der Oberfläche der Krebszelle gerichtet ist, sind die Nebenwirkungen dieser Behandlungsform relativ gering.
Bei der ersten Infusion des Antikörpers Trastuzumab wurde bei Patientinnen ein Auftreten von grippeartigen Symptomen, Erbrechen, Durchfall und Kopfschmerz beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind jedoch selten stark ausgeprägt und treten meist ab der zweiten Infusion nicht mehr auf.
Die bedeutsamste Nebenwirkung von Trastuzumab ist eine mögliche Beeinträchtigung der Herzfunktion. Diese tritt vor allem dann auf, wenn Trastuzumab mit der Zellgiftklasse der Anthrazykline kombiniert wird. Letztere führen nachweislich in einigen Fällen zu einer Schädigung des Herzmuskels. Daher sollte die Kombination dieser beiden Substanzen vermieden werden.
In jedem Fall ist eine regelmäßige Kontrolle beim Kardiologen während und auch nach der Behandlung mit Trastuzumab ratsam.
Herceptin gleichzeitig zur Chemo oder hintereinander?
Von Ursula Goldmann-Posch
Seit Mai 2006 ist Trastuzumab (Herceptin®) als einjährige Behandlung in der adjuvanten Brustkrebsbehandlung zugelassen. Und zwar für folgende Therapievarianten:
- Variante 1: beginnend und gleichzeitig mit einer Chemotherapie vor oder nach der Operation.
- Variante 2: nach Abschluss der Chemotherapie (sequenzielle Behandlung).
- Variante 3: in Verbindung mit einer antihormonellen Behandlung.
Da einige Ergebnisse aus den klinischen Studien mit diesem Brustkrebs-Antikörper noch auf Auswertung warten, scheint das beste Behandlungsschema für den zeitlichen Einsatz von Trastuzumab noch offen zu sein. Neuere Erkenntnisse (Metcalfe S, Burgess C, Laking G, Evans J, et al. Trastuzumab: possible publication bias. Lancet. 2008;371:1646-8) deuten darauf hin, dass die zeitgleiche Gabe von Trastuzumab mit einer taxanhaltigen Chemotherapie möglicherweise noch wirksamer ist als eine Behandlung erst im Anschluss an eine Chemotherapie. Für die Patientin könnte dies allerdings bedeuten, dass sie zur besseren Wirkung auch mehr Nebenwirkungen in Kauf nehmen muß.