Welcher CYP2D6-Typ sind Sie?

Neue Erkenntnisse zur Wirkung und Nicht-Wirkung von Tamoxifen

Von Ursula Goldmann-Posch

Tamoxifen, das traditionelle Medikament für eine antihormonelle Behandlung von hormonsensiblem Brustkrebs, macht seit einigen Jahren bei jenen Genforschern von sich reden, die sich mit der Verstoffwechslung eines Medikaments durch den individuellen Menschen mit seiner unterschiedlichen genetischen Ausstattung beschäftigen. Diese Wissenschaftler heißen Pharmakogenetiker.

2004 haben sich diese Forscher auch mal Tamoxifen vorgeknöpft und entdeckt, dass Tamoxifen seine volle antiöstrogene Wirksamkeit erst durch eine „Weiterverdauung“ in der Leber zum aktiven Stoffwechselprodukt Endoxifen entfaltet. Deshalb ist Tamoxifen - ähnlich wie die Chemo-Pille Capecitabine (Xeloda) - ein „Vorstufenmedikament“, „Prodrug“ genannt. So nennt man ein Medikament, das sich erst durch die Einschaltung weiterer Enzyme zu dem entwickelt, was es eigentlich bewirken soll.

Damit Tamoxifen in der Leber zu Endoxifen werden kann, muss das Enzym CYP2D6 in Aktion treten. CYP2D6 ist eines von vielen Mitgliedern der großen Cytochrom-P450-Genfamilie. Einige dieser, von Genen gesteuerten Leberenzyme sind für die Verstoffwechslung von Medikamenten von großer Bedeutung.

Leider hat das CYP2D6-Gen einen Haken. Es existiert in rund 70 verschiedenen Varianten. 16 dieser Genvarianten haben zur Folge, dass das für die Tamoxifen-Wirkung so wichtige CYP2D6-Enzym erst gar nicht gebildet wird. Rund 7 Prozent der Bevölkerung fehlt dieses Enzym komplett.

  • Frauen mit Brustkrebs, die Trägerinnen einer genetischen Variante mit zu niedriger oder fehlender CYP2D6-Aktivität sind, ziehen keinen oder einen nur geringen Nutzen aus ihrer Behandlung mit Tamoxifen. Sie gehören zu den „langsamen Verstoffwechslern“.
  • Es gibt aber auch Frauen, bei denen zu viel CYP2D6-Genaktivität vorliegt. Sie bauen Tamoxifen so schnell ab, dass sein aktiver Bestandteil Endoxifen nur Nebenwirkungen macht, aber keine Zeit für die vorgesehenen Wirkungen hat. Frauen mit diesem Gen-Make-up sind die „ultraschnellen Verstoffwechsler“.
  • Nur Frauen, die das CYP2D6-Gen in seiner ursprünglichen Reinform besitzen und mindestens ein, manchmal auch zwei funktionsfähige Gene haben, können von Tamoxifen die optimale Wirkung erwarten, nach neuesten Studien sogar eine bessere Wirkung als die von Aromatasehemmern. Sie sind die „extensiven Verstoffwechsler“, weil sie vollen Benefit aus dem Medikament ziehen.

Leider hat das CYP2D6-Gen noch einen zweiten Haken. Mit Hilfe von CYP2D6 werden auch eine Reihe anderer Wirkstoffe verstoffwechselt, die nicht selten auch in der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs Verwendung finden. So werden häufig Antidepressiva wie die Wirkstoffe Paroxetin, Fluoxetin oder Amitriptylin gegen Hitzewallungen oder depressive Verstimmungen verschrieben. Oder starke Schmerzmittel wie Tramadol und Betablocker wie Metoprolol. Wird Tamoxifen zugleich mit einem dieser Medikamente genommen, sinkt im Blut automatisch auch die Konzentration von Endoxifen, des aktiven Stoffwechselproduktes von Tamoxifen. Einzige Ausnahme ist das Antidepressivum Venlafaxin, - so einer der CYP2D6-Forscher, Dr. Vered Stearns von der John Hopkins School of Medicine in Baltimore – das den Tamoxifen-Stoffwechsel nicht beeinflusst.

Klarheit darüber, welcher CYP2D6-Typ Sie sind und ob Ihr CYP2D6-Gen richtig tickt oder in irgendeiner Form verändert oder zerstört ist, kann Ihnen jetzt ein Bluttest mit Hilfe eines Genchips geben. Sprechen Sie mit Ihrem behandelnden Arzt darüber. Der AmpliChip® CYP450 kostet ca. 700 Euro und wird in Laboren durchgeführt, die auf humangenetische Analysen spezialisiert sind. Bei nachgewiesener Behandlungs-Resistenz oder Tamoxifen-Unverträglichkeit bezahlt ihn die Krankenkasse. Ansonsten ist das eine Leistung für Selbstzahler. Ihr Arzt muss Ihrer Blutprobe einen gelben Überweisungsschein Nr. 6 (Auftragsleistung) beifügen.