AktuellesKongressberichte

Bericht vom 35. Senologie-Kongress vom 25.-27. Juni 2015 in Leipzig

Von Dipl.-Psych. Gertrud Rust, mamazone-Bodensee,
Vorstandsmitglied mamazone- Frauen und Forschung gegen Brustkrebs e.V.

Die verschiedenen Disziplinen fassen sich an den Händen und bilden einen Behandlungskreis um das Mammakarzinom. Interdisziplinarität gilt als therapeutischer Königsweg, der die bereits heute guten Behandlungsergeb-nisse mit exzellenten Überlebensraten in den ersten zehn Jahren nach Erkrankung weiter verbessern soll. Therapien sollen nicht nur maßgeschneidert und an die Tumorbiologie angepasst, sondern auch so schonend wie möglich und nur so aggressiv, wie unbedingt nötig sein. Die Vermeidung von Übertherapien steht im Fokus, die lange Zeit unterbewertete Immuntherapie nimmt Fahrt auf, und auch psychologische Aspekte gehen einem Ende ihres Schattendaseins entgegen. 

Brustkrebs überlebt...und dann?

Die Langzeitfolgen bei jungen Frauen wurden aus vier verschiedenen Perspektiven betrachtet.

Prof. Dr. Anja Mehnert aus Leipzig stellte aus psychologischer Sicht die Frage, wer überhaupt als Überlebende bezeichnet werden kann. Eine Frage der Definition, die nicht unbedingt mit der Sichtweise der Betroffenen konform geht. Überleben beginnt ab dem Diagnosezeitpunkt, man spricht von akutem, mittlerem und dem Langzeitüberleben, welches bereits ab dem dritten Jahr bis zum Lebensende angesetzt wird.
Brustkrebs überlebt heißt jedoch nicht unbeschwert, und abhängig von individuellen Reaktionsweisen werden unterschiedliche Belastungsfaktoren sichtbar. Als Langzeitfolgen wurden Schmerzen, Fatigue, sowie psychischer und psychosozialer Distress genannt. Auch das Selfmanagement im Alltag, sowie die Partizipation am Arbeitsplatz bereiten Probleme. Fast gleichauf mit körper-lichen Beschwerden liegen emotionale Belastungen, wobei Ängste und Depressionen im Vordergrund stehen. Einen Ausweg könnten Survivorship Modelle mit substantieller Versorgung bieten, als Motto gilt: Living with and beyond cancer.
Ziele sind die Sekundär- und Tertiärprävention (Rückfallvermeidung) durch einen geeigneten Lebensstil und eine verbesserte Arzt-Patienten-Kommunikation. Es wären individuelle Überlebens- / Versorgungspläne zu erstellen, durch die ein Lotse führt.

Prof. Dr. Christoph Thomssen aus Halle (Saale)
betonte in seiner medizinischen Sicht der Dinge die guten Heilungsaussichten bei Brustkrebs: Fünf Jahre nach Erstdiagnose leben noch 93 Prozent der Betroffenen, nach zehn Jahren noch 90 Prozent. Als Ursachen gelten eine verbesserte Früherkennung und eine gesteigerte Therapiequalität.
Die Tumorbiologie von jüngeren und älteren Patientinnen unterscheidet sich, in jüngerem Alter werden mehr Hochrisikotumore beobachtet, z.B. die triple-negativen Tumore, was zu einer scheinbar schlechteren Prognose bei jüngeren Patientinnen führt.
Als Therapiestandards gelten Chemo-, Radio- und Antihormontherapie mit kurz- und langfristigen Folgen.
Da Brustamputationen häufig zu einem gestörten Körper-und Selbstbild führen, soll mittels neoadjuvanter (vor OP) Chemotherapie und damit  Verkleinerung des Tumors eine brusterhaltende Operation ermöglicht werden.
Eine  Radiotherapie kann  lang anhaltende Hautveränderungen  und Ödeme  nach sich ziehen, ebenso Herz- und Lungenbeschwerden. Die Konsequenz müsse in einer Optimierung der Strahlentherapie bestehen, z.B. dem Einsatz der intraoperativen Radiotherapie (IORT) oder der Hypofraktionierung (weniger Bestrahlungstermine, dafür höhere Einzeldosen).
Als Folgen einer Chemotherapie sind bei den Anthrazyklinen Herzinsuffizienzen in allen Graden bekannt, während die Taxane häufig zu Nervenschädigungen (Neuropathien) führen, die bei 5-15 Prozent der Betroffenen dauerhaft sein können. Cyclophosphamid, ein Senfgasabkömmling, kann als Spätfolge ein sekundäres Lymphom auslösen, Cisplatin führt in manchen Fällen zu Niereninsuffizienzen. Die Notwendigkeit einer Chemotherapie muss deshalb sorgfältig geprüft werden.
Bei der Antihormontherapie (Endokrine Therapie) stehen Östrogenmangel-symptome im Vordergrund: Gefahr eines Gebärmutterkrebses unter Tamoxifenbehandlung , Lungenembolien, Glieder- und Gelenkschmerzen (Arthralgien), Osteoporose, Depressionen und Gedächtnisstörungen.
Gegenmaßnahmen bestehen in einer Osteoprotektion (Knochenschutz), in sportlicher Betätigung und geeigneter Ernährung, sowie psychoonkologischer Betreuung.
Zehn Jahre nach Erkrankung ist die Gefahr von Rückfällen auch bei Patientinnen mit einem hormonpositiven Tumor zu 3/4 gebannt, bei den triple-negativen Tumoren sinkt die Rückfallgefahr schon Jahre früher deutlich ab.

Jürgen Walther vom NCT Heidelberg lenkte den Blick auf die soziale Perspektive. Die sozialen Folgen einer Krebserkrankung resultieren aus körperlichen und seelischen Problemen, wobei jüngere Patientinnen mit einer
Mehrfachbelastung (Familie, Kinder, Arbeitsplatz) oft stärker als ältere Patientinnen betroffen sind.
Die konkreten Lebensverhältnisse, das soziale Umfeld, das „Eingebundensein“ in die Gesellschaft und die Teilhabe am öffentlichen sozialen Leben haben entscheidenden Anteil an der Bewältigung einer Krebserkrankung. Ein Sozialdienst hat somit die Alltagsfolgen zu ermitteln und  Hilfestellung zur Alltagsbewältigung zu leisten: Worin besteht die konkrete Belastung, und welche Ressourcen stehen zur Verfügung?
Sozialrechtliche Informationen, z.B. zum Schwerbehindertenrecht, zu Reha-Maßnahmen, zu Konflikten mit Leistungsträgern, zum Anspruch auf Hilfsleistungen (Haushaltshilfe) u.v.m. sind zur Alltagsbewältigung unabdingbar.
Ansprechpartner sind Krebsberatungsstellen, Sozialdienste in Krankenhäusern und Reha-Kliniken, die Unabhängige Patientenberatung Deutschland (UPD) und Selbsthilfeverbände.
Wichtig: Die Beratung hat sich an der individuell vorliegenden Problemlage zu orientieren, nicht an der 5-jährigen Heilungsbewährungsgrenze.

Christiane Micek aus Essen, Brustkrebspatientin seit 2008, schilderte aus Patientensicht die Unterschiede zwischen dem „alten“ und dem „neuen“ Leben. Ein  Gefühl der Lebensbedrohung bliebe bestehen,  Sicherheit sei nicht mehr möglich und ein Leben im „Hier und Jetzt“ von besonderer Bedeutung.
Medizinische, soziale und psychologische Belastungen  führen zu dem Selbstbild, „nicht mehr heil zu sein“. Hilfreich seien komplementäre / naturheilkundliche Verfahren, die Teilnahme an Selbsthilfegruppen und eine psychoonkologische Betreuung und die Einsicht, „sich besser um sich selbst zu kümmern“.
In einer beeindruckenden „Patientenwunschliste“ wurden u.a. eine verbesserte Nachsorge (Survivorship Programme), der Ausbau der integrativen onkologischen Versorgung, eine Fortbildungspflicht für niedergelassene Gynäkologen für  Brustkrebs und Komplementärmedizin, eine verbesserte Arzt-Patienten-Kommunikation und mehr Wertschätzung „der Profis“ gegenüber Selbsthilfegruppen genannt.

Seitenanfang

Molekulardiagnostik in der Gynäkologie - Herausforderung und Chance

Gentests sind als moderne Entscheidungshilfen zur Vermeidung von Über- und Untertherapie nach Ersterkrankung im klinischen Alltag angekommen, wenn auch noch nicht routinemäßig. Eine Übertherapie verursache infolge zu erwartender Spätschäden auch erhebliche Folgekosten, so Prof. Dr. Marion Kiechle aus München, weshalb in der adjuvanten (nach OP) Situation entsprechende Therapieentscheidungen anstünden. Etwa 20 Prozent der Patientinnen leiden an einem HER-2-positiven Tumor und benötigen eine Chemotherapie, Gleiches gälte für die ca. 15 Prozent Patientinnen mit einem triple-negativen Tumor. Bei dem ungefähr 65-prozentigen  Patientinnenanteil mit einem hormonpositiven Tumor ist der Einsatz einer Chemotherapie abzuwägen. Klassische Befunde ergäben keine ausreichende Entscheidungs-basis, denn früher seien sowohl Über-, als auch Untertherapien vorgekommen. Die Einteilung dieser Patientinnengruppe nach Prognosekriterien ergab einen Anteil von ca. zwei Dritteln ohne Benefit, demnach benötigen von 100 Patientinnen ca. 35 keine Chemotherapie.
Eine internationale Leitlinie besagt: Bei Frauen, deren Risiko in den 10 Jahren nach Diagnose eine Fernmetastasierung zu erleiden, kleiner als 10 Prozent ist, kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden.
Zur Vorhersage dieses Risikos dienen derzeit vier Gentests: der EndoPredict, der Mammaprint, der OncotypeDX und der Prosigna (PAM 50).
Der EndoPredict gilt nur für hormonpositive, HER-2-negative Patientinnen, bezieht klinische Daten in das Ergebnis mit ein (EPclin), unterscheidet signifikant Hoch- / Niedrig-Risiko-Gruppen und bietet eine Vorhersage mit hoher Sicherheit zur Spätmetastasierung in den ersten zehn Jahren nach Erkrankung auch bei Lymphknotenbefall. Im C-Index, einem statistischen Maß für die Qualität eines Prognosefaktors, erzielte der EPclin die besten Werte.
Der OncotypeDX untersucht auch HER-2-positive Patientinnen, identifiziert drei Risikogruppen (niedrig, mittel und hoch), bezieht jedoch keine klinischen Daten in sein Ergebnis mit ein und liefert auch keine klare Aussage zur Spätmetasta-
sierung.  Eine zuverlässige Trennung in Hoch- und Niedrigrisikogruppen liegt nur in den ersten fünf Jahren vor, darüber hinaus werden nicht durchgängig Prognosen erstellt.
Die Abrechnung erfolgt als „ärztliche Leistung“ des Pathologen und ist so im Gesundheitssystem abbildbar.
Einzelne Kostenübernahmeverträge liegen bisher mit der TK in München (seit 02/15) und der BKK von BMW (seit 05/15) vor.

Die personalisierte Medizin erfordere ein Update, so Prof. Dr. Michael Untch aus Berlin. Das Krankheitsrisiko entscheide sich an den genetischen Charakteristiken, man unterscheidet Hochrisikogene (BRCA 1/2 = erblicher Brustkrebs), Niedrigrisikovarianten und Gene mit einem moderaten penetranten Risiko, wobei die Penetranz das relative Risiko beschreibt, ein Karzinom zu verursachen. Genetische Tests zur Prognoseeinschätzung (prädiktiv) seien zur Therapieplanung heranzuziehen, und jede Frau sollte sich auf Hochrisikogene testen lassen, ein Zitat von Prof. Dr. Mary- Claire King aus Seattle auf dem SABC 2014. Die Diagnostik von BRCA-Mutationen ist in Deutschland an fünfzehn spezialisierten Zentren möglich.
Als neu entdecktes Hochrisikogen gilt PALB2: Mutationen (Veränderungen) beeinträchtigen die  Reparatur von Erbgutschäden (DNA-Doppelstrangbrüchen) und damit die Aufgabe eines „gesunden“ PALB2-Gens.
Eine Testung auf Hochrisikogene könne ähnlich wie eine HER2-Testung als Begleitdiagnostik durchgeführt werden und sollte im Jahr 2015 Standard sein.

Bei Versorgungsangeboten  zu Gentests steht nach Dr. Susanne Klein von der TK Hamburg die Frage im Zentrum: Wie kommt eine Innovation in die Regelversorgung?
Als Haupthürden seien Evidenz (nachgewiesene Wirksamkeit) und Wirtschaftlichkeit zu sehen. Die Bewertungsverfahren durch den G-BA (gemeinsamer Bundesausschuss) dauerten zu lange und zögen währenddessen eine hohe Anzahl individueller Kostenerstattungsanträge nach sich. Besser wären eine qualitätsgesicherte und evidenzbasierte Studiendurchführung mit einer kontrollierten Testauswertung. Selektivvertragliche Regelungen (regionale Einzelverträge) zwischen Kostenträgern und Anbietern seien möglich und böten einen zeitnahen Zugang zu innovativen Leistungen, müssten jedoch ebenfalls bestimmte wissenschaftliche und rechtliche Anforderungen erfüllen. Es würden nicht nur einzelne Verträge mit Kompetenzzentren angestrebt, sondern eine kassenartübergreifende überregionale Gesamtregelung. Der Erstvertrag zwischen der TK München und der Frauenklinik rechts der  Isar der TU München zur Kostenübernahme des Gentests EndoPredict solle keine Insellösung bleiben. Kontakt unter susanne.klein(at)tk.de / Tel. 040  -6909-2750.

Seitenanfang

Immuntherapie des Mammakarzinoms

Auch in der Immuntherapie gilt es, vom Rundumschlag zur zielgerichteten Therapie zu gelangen, so PD. Dr. Christoph Domschke aus Heidelberg. Seit langem sei die Infiltration von Tumoren durch Immunzellen bekannt, und je höher die Einwanderung von CD8+ - T- Zellen (best. Immunabwehrzellen) in Tumore, desto besser die Prognose. Zwar könnten bei 66 Prozent der Brustkrebspatientinnen tumorreaktive T-Zellen nachgewiesen werden, jedoch gelänge  die Eliminierung der Tumorzellen nicht in gewünschtem Ausmaß. Begründet sei dies in der Existenz regulatorischer T-Zellen, welche zur Vermeidung überschießender Reaktionen Immunantworten bremsen. Werden die regulatorischen T-Zellen gehemmt, wird die Wirksamkeit der tumorreaktiven T-Zellen gegenüber Tumorzellen gesteigert.
Ein therapeutischer Ansatzpunkt sei u.a. die aktive Impfung. So ist beispielsweise bei Frauen, die  nie ein Kind ausgetragen haben (Nulliparität), ein um dreißig Prozent erhöhtes Brustkrebsrisiko bekannt. Im Gegenzug verfügen gesunde Frauen nach Schwangerschaften ähnlich wie Brustkrebspatientinnen über eine erhöhte Anzahl von tumorreaktiven T-Zellen. Diese „endogene Impfung“ hält lebenslang an. Sollte man Frauen ohne Schwangerschaften (Nullipara) deshalb mit Tumorantigenen impfen? Die Frage nach dem „Wann und Womit“ ist derzeit noch nicht beantwortet.
Eine passive Impfung bedeutet dagegen die Anwendung von CD8+-T-Zellen, natürlichen Killerzellen, welche die kranke Zelle direkt zerstören. Nicht jede Impfung wirkt jedoch gleich, man unterscheidet responder (Patientinnen sprechen an) und non-responder, bei denen eine hohe Aktivität regulatorischer T-Zellen eine Reaktion verhindert. Zwischen den Überlebenszeiten von respondern und non respondern sind Unterschiede von mehreren Jahren bekannt, und die Forschung zur T-Zell-Therapie befände sich aus gutem Grund im Aufwind.
Eine dritte therapeutische Möglichkeit besteht in der Immunmodulation mit dem Ziel, die Balance zwischen T-Zellen und regulatorischen T-Zellen so auszutarieren, dass eine immunologische Antwort stattfindet. Dies wird derzeit mit einer niedrig dosierten Cyclophosphamidtherapie (Endoxan) versucht, welche die Aktivität der regulatorischen T-Zellen erniedrigt und diejenige der immunreaktiven T-Zellen erhöht. Die Immuntherapien bergen ein erhebliches Potential, so Domschke.

Aus der Sicht der Grundlagenforschung wies Dr. Inka Zörnig aus Heidelberg auf die Bedeutung des Tumormikromilieus (unmittelbare Tumorumgebung) mit dem komplexen Zusammenspiel von Tumorzellen, Stromazellen (Binde- und Stützgewebe) und Immunzellen hin. Je nach Balancezustand käme es zu einem Tumorfortschritt oder einer Tumorunterdrückung. Eine Aktivierung von T-Zellen sei über zwei Wege möglich: der Präsentation eines Antigens und der Hemmung regulatorischer T-Zellen. Erste Studien zur Regulation von  T-Zell-Antworten durch gleichzeitige Anregung und Hemmung, bekannt aus der Forschung zum malignen Melanom,  laufen inzwischen auch zum Mamma-karzinom.
Forschungsziel sei die Herstellung „personalisierter“ Impfstoffe auf der Basis bioinformatischer Analysen mit individuellen Mustern und die Ermittlung von Möglichkeiten zum „Lösen der Immunbremsen“. Als Antigene stünden zehn „Top-Gene“ im Visier, u.a. das Brusttumorantigen NY-BR-1, welches in mehr als 60 Prozent aller  Mammakarzinome vermehrt zu finden sei.
 
Welche Erkenntnisse kann die Pathologie beim Blick durch das Mikroskop beisteuern? Prof. Dr. Carsten Denkert aus Berlin: Was ist zu sehen und was davon hat eine klinische Bedeutung? Beantwortbar seien z.B. die Fragen nach dem Vorliegen einer Immunantwort, d.h. der Einwanderung von Immun- in Tumorzellen und dem zahlenmäßigen Verhältnis der beiden Zellarten. Auch die speziellen Muster des Tumormikromilieus bei einer Tumorentwicklung seien bebachtbar.
Anhand einer mengenmäßigen Erfassung von Immunzellen und damit der Konzentration im Tumor seien drei „Immuntypen“ denkbar: A mit einer niedrigen Immunreaktivität, C mit einer hohen Immunreaktivität und B mit einem mittleren Wert.  Auf der Basis dieser Erkenntnisse wäre die Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie möglich, und im Rahmen des Forschungsprojekts „Responsify“ steht bereits ein „Immuntest“ in der Entwicklung, der ImmunoPredict.

Auch die Radiotherapie bildet einen Mosaikstein im Gesamtbild: PD Dr. Katja Lindel aus Heidelberg stellte die Kombination aus Radio- und Immuntherapie vor.  Als Apscopal-Effekt (Wirkung der Radiotherapie über die Bestrahlung hinaus) gilt die Auslösung einer Immunantwort durch die Entstehung einer strahlenbedingten Entzündungsreaktion.
Die Bestrahlung verkleinere nicht nur den Tumor, sondern es sei gleichzeitig eine gesteigerte Einwanderung von Immunzellen zu beobachten, eine vermehrte Präsentation von Antigenen und eine Aktivierung von dendritischen Zellen, welche Antigene nicht nur präsentieren, sondern auch erkennen können. Eine Radiotherapie allein löse jedoch keine ausreichende Immun-antwort aus, sondern es sei eine Kombination mit einer medikamentösen Immuntherapie anzustreben.
Zu Brustkrebs und Radioimmuntherapie liegen bislang nur Ergebnisse aus Tierversuchen vor, klinische Daten stehen noch aus.

Hot Topics bei der Behandlung von Knochenmetastasen

Treten bei Brustkrebs Metastasen auf, sind häufig zuerst die Knochen betroffen. Man spricht von osteolytischen Knochenmetastasen (Zerstörung der Knochensubstanz) und osteoblastischen Knochenmetastasen (Neubildung von Gewebe / Weichteiltumor) deren Diagnose unterschiedlicher Techniken zur optimalen Erfassung bedarf, so Prof. Dr. Tobias Bäuerle aus Erlangen.
Zur Verfügung stehen multimodale (unterschiedliche) und multiparametrische (Erfassung verschiedener Merkmale) Bildgebungsverfahren, die jedoch nur Makrometastasen (größere Metastasen) abbilden können.
Sehr häufig wird die Skelettszintigrafie eingesetzt, die Bereiche mit erhöhten Knochenumbauprozessen (Stoffwechselaktivitäten) abbildet. Eher geeignet bei osteoblastischen Metastasen und weniger bei osteolytischen, tritt hier außerdem das Flare-Phänomen auf: Eine Therapiekontrolle ist schwierig, da nach erfolgreicher Therapie ebenso eine erhöhte Stoffwechselaktivität vorliegt, die jedoch auf Reparaturprozesse, nicht aber auf Metastasen  zurückzuführen ist. Als Kontrastmittel dient Technetium,ein schwach radioaktiver Tracer. Eine dem Szintigramm verwandte Methode ist das SPECT-Verfahren, das dreidimensionale Bilder liefert.
Das konventionelle Röntgenbild zeigt eine Verminderung von Mineralsalzen und bildet osteolytische und osteoblastische Metastasen ab, jedoch erst bei einer fortgeschrittenen Knochenveränderung. Eine Unterscheidung zwischen knochenaufbauenden und knochenzerstörenden Vorgängen ist möglich.
Auch ein Computertomogramm (CT) bildet beide Metastasenarten ab, übertrifft aber durch eine empfindlichere und qualitativ höherwertige Bildgebung das konventionelle Röntgen und die Szintigrafie, welche eher als Erstuntersuchungen zur Lokalisation von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Ein CT zeigt zusätzlich genau die Lage und die Größe an.
Das Magnetresonanz-Tomogramm (MRT) ist für Abbildungen von Knochen selbst weniger geeignet, jedoch sind Infiltrationen (Einwucherungen), z.B. in den Markraum, darstellbar.
Die Bildqualität von CT und MRT kann mit Kontrastmitteln weiter optimiert werden, auch eine Therapiekontrolle ist möglich.
Hochempfindliche Verfahren sind das PET (Positronenemissionstomogramm), eine Kombination mit einem CT (PET- CT) oder einem MRT (PET- MRT). Mittels geeigneter Tracer (Substanzen, die sich gezielt in Metastasen anreichern) lassen sich osteoblastische und osteolytische Prozesse in hoher Bildqualität erfassen, und auch Stoffwechselvorgänge werden dargestellt.  
Für die Entdeckung und zur Therapiekontrolle osteoblastischer Metastasen gilt derzeit  ein CT als bestgeeignet, für osteolytische Metastasen das PET mit dem Tracer FDG, einem radioaktiv markierten Zuckermolekül.
Technische Weiterentwicklungen aller bildgebenden Verfahren stehen in Erprobung.

In der medikamentösen Behandlung von  Knochenmetastasen stehen die Fragen zum optimalen Zeitpunkt des Therapiebeginns und zur Therapiedauer  im Vordergrund, so Prof. Dr. Peyman Hadji aus Frankfurt a.M..
Eine Therapie sollte sofort bei Nachweis einer Metastase, spätestens aber bei  Auftreten von Symptomen eingeleitet werden, für die Therapiedauer sind als Minimum zwei Jahre belegt. Als Entscheidungsgrundlage gilt die Anzahl von Metastasen, bei einer Zustandsverschlechterung des Patienten wird die Therapie jedoch abgebrochen.
Beim Mammakarzinom sind ca. zwei Drittel  aller Metastasen Knochen-metastasen, die zu pathologische Frakturen führen und die Lebenserwartung beeinträchtigen können. Therapieziel ist eine Erhaltung der Lebensqualität, keine Heilung.
Beim Einsatz von Bisphosphonaten  und dem Antikörper Denosumab, den am häufigsten verabreichten und von der AGO mit ++ empfohlenen Substanzen, ist zu klären, welche Patientinnen von welchem  Medikament besser profitieren.
Die Entscheidung erfolgt zum Teil auch anhand der Nebenwirkungen. So stellt besonders bei älteren Patientinnen bei den Bisphosphonaten, im Gegensatz zu Denosumab, die Nierenverträglichkeit ein Problem dar. Jedoch entfalten  Bisphosphonate eine Langzeitwirkung (Carry-Over-Effekt), was bei Denosumab nicht der Fall ist.
Als neuer Hoffnungsträger steht der Kinasehemmer Carbozantinib in Erpro-bung, eine Substanz zur Hemmung von Zellteilungssignalen.

Für die operative Therapie von Knochenmetastasen (Lokaltherapie) stehen Leitlinien in Vorbereitung, berichtete Prof. Dr. Andreas Kurth aus Ratingen. Eine Operation sei  bei Frakturen bzw. einer Frakturgefahr angezeigt, bei schmerzhaften Metastasen, die nichts anders kontrolliert werden können und bei Oligometastasen ( vereinzelte Metastasen). Eine Operation solle bevorzugt in Sarkom-Zentren erfolgen, da hier spezielle OP-Methoden zur Verfügung stünden. Anzustreben sei eine großräumige Entfernung des Herdes mit anschließender Knochenstabilisierung. Zur Verfügung stehen hier Fixationsmöglichkeiten mit Platten und Schrauben, das Einbringen von Knochenzement und als minimal-invasives Verfahren die STAR-Ablation, bei der eine Metastase mit Radiofrequenz-Energie zunächst „verkocht“ und der entstandene Hohlraum anschließend mit Knochenzement aufgefüllt wird. Nach Operationen stabilisiert eine Radiotherapie den Erfolg. Knochenmetastasen müssen früher und nachhaltiger behandelt werden, so Kurth.

Auf die Strahlentherapie als Standardtherapie bei Knochenmetastasen und moderne Möglichkeiten wies PD Dr. Katja Lindel aus Heidelberg hin.
So kann eine Bestrahlung inzwischen an dreidimensionalen (die räumliche Ausdehnung erfassenden) Modellen geplant werden, und bei Einzelmetastasen sei im Idealfall eine Heilung möglich, da eine Radiotherapie auch über eine zelltötende Wirkung verfüge.
Angezeigt sei eine Bestrahlung bei Schmerzen, zur Abtötung von Tumorzellen und zur Rekalzifizierung, der  Aufnahme von Kalzium in den Knochen  zur Wiederherstellung der Knochenstabilität. Die optimal wirksame Dosis für die einzelnen Anwendungsgebiete werde gesondert ermittelt. Ein Schrumpfen der Metastase unter Radiotherapie könne zunächst zu einer Instabilisierung führen, bevor die Rekalzifizierung einsetzt. Knochenmetastasen bei einem Mamma-karzinom sprächen gut auf eine Bestrahlung an, eine Kombination mit Bisphosphonaten sei möglich, und als Therapiekontrolle diene eine Knochendichtemessung im CT.

Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark: Gegenwart und Zukunft

Der Nachweis disseminierter (abgesiedelter) Tumorzellen im Knochenmark ist in allen Tumorstadien bedeutsam für die Prognose, so PD Dr. Sabine Riethdorf aus Hamburg.
Mittels Punktion wird eine Probe aus dem Knochenmark entnommen, und zur Bestimmung der disseminierten Tumorzellen stehen heute verschiedene Techniken zur Verfügung. Ein Vergleich mit den Tumorzellen des Primärtumors ist bereits möglich, angestrebt wird zukünftig auch eine funktionelle Charakterisierung: Welche Zellen befinden sich im „Schlafzustand“ (dormant cells), welche Zellen wachsen und können eine Metastasierung auslösen?
Schlafende Zellen ziehen sich in sog. metastatische Nischen zurück (Mikro-gefäße von Lunge, Knochen und Gehirn) und können dort lange Zeit passiv und ungefährlich verharren. Forschungsanstrengungen konzentrieren sich  deshalb auf drei  zentrale Fragen: Welche Faktoren  ermöglichen diesen Schlafzustand (Dormanz), welche heben ihn auf und welche erhalten ihn?

Können disseminierte Tumorzellen (DTCs) für die Vorhersage und Überwachung der Therapie-Effektivität heran gezogen werden? Wären dann therapeutische Konsequenzen möglich? Dr. Andreas Hartkopf aus Heidelberg benannte drei verschiedene Therapiestadien zur Beantwortung dieser Frage. Bei einer neoadjuvanten (vor OP) Chemotherapie konnte keine Korrelation (Beziehung) zwischen dem Ansprechen des Primärtumors und dem Nachweis von DTCs ermittelt werden. In der adjuvanten (nach OP) Situation gelang jedoch der Nachweis, dass eine Chemotherapie in 80 Prozent der Fällen disseminierte Tumorzellen abtötet, wodurch sich nicht nur die Prognose verbessert, sondern auch eine Therapiekontrolle möglich wird. Nach der Primärtherapie noch nachweisbare DTCs  seien durch ein sog. „Rescue-Treatment“ mit  Docetaxel angreifbar, was weiter zur Prognoseverbesserung beitrage.

Welche Wirkung ist von einer adjuvanten Bisphosphonat-Therapie auf disseminierte Tumorzellen im Knochenmark zu erwarten? Diese Wirkung im Therapieverlauf zu erfassen bedeutete wiederholte Knochenmarkpunktionen,
eine Zumutung für Patientinnen, so PD Dr. Florin-Andrei Taran aus Tübingen.
Ob stattdessen auch CTCs, im Blut zirkulierende Tumorzellen, zur Therapieüberwachung dienen könnten, sei noch nicht abschließend geklärt. Von Bisphosphonaten ist ein für die disseminierte Tumorzelle negativer Einfluss auf das Tumormikromilieu (direkte Tumorumgebung) bekannt.
Diese Umgebung wird für die Tumorzellen „ungastlich“ und hindert sie an der Ausbreitung. Bei einer Behandlung mit Clodronat sinkt die Inzidenz (das Neuauftreten) von Metastasen und das PFS (progressionsfreies Überleben) verlängert sich. Zoledronsäure kann  DTCs im Knochenmark bei Patientinnen vor und nach den Wechseljahren abtöten, jedoch fehlen zur Beurteilung des Effekts auf das Gesamtüberleben Studien mit einer ausreichend langen Nachbeobachtungszeit.
Ergebnisse zur Wirkung von  Denosumab (Medikament mit Einfluss auf den Knochenstoffwechsel) auf disseminierte Tumorzellen stehen noch aus.

Steht die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms im Umbruch?

Was eine endokrine Therapie bei hormonrezeptor-positiven Patientinnen leisten kann, beschrieb Prof. Dr. Christian Jackisch aus Offenbach.
Auch bei einer endokrinen Therapie könne eine Übertherapie vermieden werden.  Berücksichtigen müsse man hier ganz besonders Carry-Over-Effekte, d.h.  eine fortgesetzte Medikamentenwirkung  über den Therapieabschluss hinaus, die bei Tamoxifen bis zu 15 Jahre anhalten könne. Eine Therapiedauer von 0 - 5 Jahren mit Tamoxifen vor den Wechseljahren  wäre somit ausreichend, nach den Wechseljahren sei nach einer 2-3jährigen Tamoxifen-behandlung und einem Übergang zu einem Aromatasehemmer eine Beschränkung auf 6 -10 Jahre Behandlungsdauer möglich. Überdies könnten sich auch Resistenzen entwickeln, die eine Behandlung ins Leere laufen ließen, aber dennoch mit Nebenwirkungen verbunden seien.
Im metastasierten Stadium sei derzeit kaum Heilung möglich, angestrebt werde deshalb eine Lebensverlängerung mit guter Symptomkontrolle und eine verbesserte Lebensqualität. Die Metastasierungsgefahr sei in den ersten drei Jahren nach Diagnose am höchsten, wobei vor allem ein Wechsel der Tumoreigenschaften beachtet werden müsse. Bei einer Metastasierung vor den Wechseljahren kommen GnRH-Analoga und Aromatasehemmer zum Einsatz, nach den Wechseljahren Aromatasehemmer mit anschließendem Wechsel zu einem anderen Präparat bzw. eine Sequenztherapie (verschiedene Medikamente folgen aufeinander), z.B. Tamoxifen, Fulvestrant, Everolimus, Exemestan.
Bei viszeralen Metastasen (in den inneren Organen und Körperhöhlen) empfiehlt  sich die Beibehaltung der endokrinen Therapie so lange wie möglich, da eine Chemotherapie zunächst keinen Vorteil erbringe. Fulvestrant, das an die Östrogenrezpetoren bindet und die Östrogenwirkung vollständig blockiert, zeigt sich in entsprechender Dosierung einer Chemotherapie auch bei  Krankheitsfortschritt überlegen.
Resistenzen gelten als primär, wenn ab Behandlungsbeginn kein Ansprechen erfolgt und als sekundär, wenn die Wirkung im Therapieverlauf nachlässt oder ganz ausbleibt. Bei einer neoadjuvanten (vor OP) endokrinen Therapie ist z.B. zunächst eine Verkleinerung des Tumors zu sehen, nach einiger Zeit setzt jedoch erneutes Wachstum ein. Die Identifizierung des „Umspringpunkts“ ist deshalb von zentraler Bedeutung. Die Resistenzdurchbrechung mit Everolimus in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan gelingt nur bei sekundären Resistenzen, als Alternativen stehen Fulvestrant gemeinsam mit Palbociclib, das die Zellteilung hemmt, zur Verfügung.
Die Kombinationsmöglichkeiten von endokrin wirksamen Medikamenten in einer Sequenztherapie seien bei weitem noch nicht ausgeschöpft, und bei viszeralen Metastasen sei nicht zwingend eine Chemotherapie erforderlich.

Zukunftsweisende therapeutische Wege skizzierte Prof. Dr. Sibylle Loibl aus Neu-Isenburg. Eine Präzisionsmedizin erfordere eine Behandlung anhand von individuellen Tumoreigenschaften und die Erfassung bedeutsamer Erbgut-veränderungen.
Intensiv erforscht würde derzeit die Hemmung von Signalwegen in der Zellteilung in Kombination mit endokrinen Medikamenten. Bei der Resistenzbildung wurden Veränderungen an der Zelloberfläche (Rezeptoren) und im Zellinneren (Signalwege, betroffen v.a. PIK3) identifiziert.
PARP-Inhibitoren sollen die Reparatur von Erbgutschäden in Krebszellen hemmen, wodurch diese absterben. Von dieser Möglichkeit profitieren vor allem Patientinnen mit den Brustkrebsgenen BRCA 1 und 2.
Als besonderer Hoffnungsträger gilt die Immuntherapie. An speziellen Stellen des Immunsystems, den Check-Points, findet eine Kontrolle von Abwehrreaktionen statt, um überschießende Reaktionen zu verhindern. Tumore missbrauchen diese Kontrollpunkte, um die gegen sie gerichtete Immunabwehr zu blockieren. Eine Hemmung der Checkpoints hebt diese Blockade auf, sodass Tumorzellen für die Immunabwehr angreifbar werden. Checkpoint PD-1 (Programmed Death-1) bremst z.B. die Wechselwirkung zwischen Abwehr- (T-Lymphozyten) und Krebszellen. Die Hemmung dieses Checkpoints entspricht so dem Lösen einer „Immunbremse“, und Krebszellen können attackiert werden.
Die Besonderheit von Immuntherapien besteht in der Unabhängigkeit ihrer Wirkung von genetischen Veränderungen. Resistenzbildungen wie bei den zielgerichteten Therapien werden nicht erwartet, jedoch ist bei einer „entfesselten“ Immunabwehr mit anderen Nebenwirkungen zu rechnen.

Psychoonkologische Aspekte

Bei einer Krebserkrankung gibt es die Betroffenen und die Mitbetroffenen, die „Patienten zweiter Ordnung“.
Dr. Bianca Senf aus Frankfurt a.M. lenkte den Blick auf die Kinder krebskranker Eltern: 20 Prozent der Betroffenen seien zwischen 20 und 45 Jahre alt, womit ca. 200.000 Kinder mit betroffen seien. Die Daten zur Belastung von Kindern seien sehr unterschiedlich, da stark vom Beurteiler abhängig. Oft werde  das Vorliegen einer Belastungssituation angezweifelt, da Kinder den Ernst der Lage nicht verstünden.
Studiendaten sprechen eine andere Sprache: beobachtet wurden eine höhere Inanspruchnahme psychiatrischer Unterstützung bis zum 21. Lebensjahr, psychosomatische Störungen (Ängste, Depressionen, Essstörungen) und Bindungsstörungen an die Mutter. Kinder reagieren in Abhängigkeit vom Alter mit verschiedenen Symptomen, und bei Kleinkindern sind sogar vor Abschluss der  Sprachentwicklung symbolische Spiele zur familiären Situation, oder die Darstellung von angstbesetzten Phantasien in Zeichnungen  zu beobachten.
Ab einem Alter von 9 bis 12 Jahren wird Krebs mit Tod gleich gesetzt, und Kinder können Schuldgefühle entwickeln, durch Fehlverhalten zur Erkrankung 
beigetragen zu haben. Schulauffälligkeiten und Verhaltensstörungen sind in der Folge möglich, sie erfordern ein offenes Gespräch, welches aber nicht jedes Detail einschließen muss.
Jugendliche ab 12 Jahren reagieren ähnlich Erwachsenen, und für die Bewältigung der bedrohlichen Situation (Verlustängste) ist in allen drei Altersstufen das „familiäre Funktionsniveau“ entscheidend. Eine gute Kommunikation und  die Nutzung vorhandener Ressourcen, ggfs. mit psychologischer Begleitung, tragen zur Alltagsbewältigung bei.

Welche Unterstützungsbedürfnisse haben Brustkrebspatientinnen, welche psychischen Begleiterkrankungen (Komorbiditäten) bedeuten eine Zusatzbelastung?
Prof. Dr. Joachim Weis aus Freiburg i.B. zog eine klare Linie zwischen Belastungserleben und Krankheitsverarbeitung.
Als natürliche Reaktionen gelten Ängste, Sorgen und Traurigkeit, beim Auftreten von schweren Depressionen und Angststörungen spricht man von dagegen von psychiatrischen Erkrankungen.
Sozialer Disstress (Stressüberlastung) äußere sich oft  unterschwellig in Schlafstörungen, Schmerzen und Übelkeit, Unruhe oder Fatigue, wobei soziale Unterstützung bei der Bewältigung hilft. In der Familie bedeutete dies eine tragfähige emotionale Verbindung mit empathischer (einfühlsamer) Kommunikation, im Arzt-Patienten-Verhältnis seien verständliche Informationen und eine gemeinsame Entscheidungsfindung gefragt.
Psychosoziale Probleme bestünden bei  Brustkrebspatientinnen zu 25 Prozent aus Rezidivängsten und einer Störung des Selbstwertgefühls. Nach einer Brustamputation entstehen häufig starke Schamgefühle, als Folge endokriner Therapien können Libido und Sexualitätsbedürfnisse erheblich abnehmen.
Als funktionelle Beeinträchtigungen seien Fatigue, eingeschränkte Leistungs-fähigeit, Polyneuropathie nach Chemotherapie und neuropsychologische Folgestörungen bekannt.
Das Ausmaß der psychischen Belastung lasse eine Vorhersage über den Krankheitsverlauf zu und werde häufig zu spät erkannt, da körperliche Symptome mehr Aufmerksamkeit erfahren. Auch bei Langzeitüberlebenden läge bei einem Viertel der Patientinnen das Angsterleben über dem normalen Niveau, und emotionale Folgestörungen seien die Norm.
Als therapeutische Bedürfnisse nennen Brustkrebspatientinnen die Unterstützung bei Therapiefolgen und psychosozialen Problemen, sowie Informationen zum Coping (Bewältigungsstrategien). Die Diagnoseübermittlung sollte einfühlsam und das Einräumen von Bedenkzeit und sachlichen Informationen zur Erkrankung selbstverständlich sein.
Ein Belastungsscreening anhand eines Disstress-Thermometers mit einem darauf abgestimmten Unterstützungsprogramm, z.B. die Teilnahme an einer psychoedukativen Gruppe, bietet einen Ausweg aus der Belastungssituation.
Brustkrebspatientinnen seien am besten untersucht und mehr als zwei Drittel nähmen eine psychoonkologische Versorgung in Anspruch, so Weis.
Eine evidendenzbasierte S 3 Leitlinie für Psychoonkologische Diagnostik Beratung und Behandlung bei Krebspatienten ist einsehbar unter:
https://www.awmf.org/leitlinien/ll/032-0510L.html.

Compliance (Therapietreue) in der Therapie des Mammakarzinoms

Fühlt sich eine Patientin im Verlauf der adjuvanten Therapie verloren und allein gelassen, oder werden die Nebenwirkungen zu belastend, leidet die Compliance.
Laut Prof. Dr. Peyman Hadji aus Frankfurt a.M. sei die mangelhafte Therapietreue ein seit langem bekanntes, dennoch oft unterschätztes Problem. Da sich die Wirksamkeit eines Medikaments aus Wirkung und Therapietreue ergibt, erhöht ein Therapieabbruch nicht nur die Rückfallgefahr, sondern verursacht auch Folgekosten. Als Gründe für eine mangelhafte Compliance nannte Hadji angstauslösende Beipackzettel in  Tablettenverpackungen, psychologische und rationale Gründe wie: Die Patientin glaubt nicht an die Therapie. Auch bei einem fehlenden Nebenwirkungsmanagement sei mit Therapieabbrüchen zu rechnen. Patientinnen sei deshalb mitzuteilen, dass das Auftreten von Nebenwirkungen nicht nur einen Hinweis auf die Wirksamkeit der Therapie ergäbe, sondern auch Behandlungsmöglichkeiten zur Linderung unerwünschter Effekte zur Verfügung stünden. Negative Begleiterscheinungen würden so positiv umgedeutet.

Dipl.-Psych. Sarah Heisig aus Hamburg nannte den Nocebo-Effekt und weitere Einflussfaktoren auf die Therapietreue. Unter Nocebo-Effekt wird hier der Einfluss von negativen Erwartungshaltungen auf das Auftreten von Nebenwirkungen verstanden: Je stärker die inneren Vorbehalte gegenüber der Therapie, desto ausgeprägter auch das Ausmaß empfundener Neben-wirkungen. Eine Aufklärung der Patientin über Funktion  und Nutzen der Therapie steigere die Therapietreue auf das Fünffache, so Heisig.
Negative Erwartungshaltungen könnten sich in einem Teufelskreis selbst verstärken: Durch eine gesteigerte Selbstbeobachtung wird die Aufmerksamkeit auf das Auftreten von Symptomen gelenkt. Durch die gerichtete Aufmerksamkeit werden Symptome früher und stärker wahrgenommen. Dies verstärkt wiederum die Angst vor den Symptomen, die negative Erwartungshaltung nimmt weiter zu und führt zu einer noch intensiveren Selbstbeobachtung.
Aus diesem Teufelskreis führt nach Heisig nur die bewusste Einwilligung einer Patientin in die Behandlung auf der Basis einer optimalen Information durch den Behandler/die Behandlerin (informed consent). Dieses Therapiegespräch sei personenzentriert durchzuführen und solle nicht den Anschein einer „Standardaufklärung“  haben. Wichtig sei die Betonung von Sinn und Zweck der Therapiemaßnahmen und der damit verbundene Vorteil (Benefit).
Die Entwicklung von Bewältigungsmöglichkeiten (Coping-Strategien) sollte ressourcen-orientiert  erfolgen, d.h. die Kompetenz der Patientin im Umgang mit Nebenwirkungen erhöhen.


Dieser Bericht wurde so sorgfältig wie möglich erstellt, jedoch kann für die Richtigkeit der Inhalte keine Gewähr geleistet  werden.

Gertrud Rust