AktuellesKongressberichte

Deutscher Senologie-Kongress 26. - 28.Mai 2016 in Dresden

Bericht von Dipl.-Psych. Gertrud Rust,
Vorstandsmitglied mamazone - Frauen und Forschung gegen Brustkrebs e.V.

Das Motto der 36. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie „Zusammen Brustkrebs klug behandeln“ weist besonders auf die beiden grundlegenden Voraussetzungen für eine erfolgreiche Brustkrebsbehandlung hin, die interdisziplinäre Zusammenarbeit und die P4 –Medizin. Die Zusammenführung der Erkenntnisse der einzelnen Fachdisziplinen gilt inzwischen als unabdingbar, und P4 steht für präventiv: gesunde Lebensführung und effiziente Früherkennung, personalisiert: an das genetische Profil eines Brusttumors angepasste Medikamente, präzise: verbesserte Tumortypisierung mit einer zielgenauen Behandlung unter Schonung von gesundem Gewebe und partizipativ: die aktive Beteiligung der Patienten an der Therapieentscheidung.

Translationale Forschung in der Senologie: AGO TRAFO trifft DGS

Ganz im Sinn des interdisziplinären Wissensaustausches wirkt die Zusammenarbeit der Kommission Translationale Forschung der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie mit der Deutschen Gesellschaft für Senologie. Thema der Translationalen Forschung ist die Überführung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in die klinische Praxis, und nach einer Standortbestimmung von PD Dr. Christian Schem aus Kiel bilden Grundlagenforschung, klinische Studien und Versorgungsforschung die zentralen Arbeitsfelder der Translationalen Forschung. Beispielhaft genannt seien Fragen nach der Notwendigkeit einer kompletten Lymphknotenentfernung aus der Achsel (Axilladissektion), nach Sinn und Zweck einer Bestrahlung zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie, nach Möglichkeiten zur Beobachtung des Therapieverlaufs durch die Erfassung im Blut zirkulierender Tumorzellen oder Tumor-DNA- Fragmenten („Liquid Biopsy“), nach Therapiefortschritten in Folge der Bildung charakteristischer Patientinnengruppen und daran angepasster Behandlung (Stratifizierung nach Biomarkern und Tumorbiologie), nach der Aufklärung von Resistenzbildungsmechanismen und Möglichkeiten zur Überwindung, sowie nach den im Einzelfall vorliegenden Genmutationen. Ein weit verzweigtes Forschungsfeld, in welchem die Kooperation und Vernetzung der einzelnen Fachdisziplinen noch einer Optimierung bedarf, so PD Dr. Kehm.

PD Dr. Daniel Herr aus Würzburg
beschrieb die Brücke zwischen personalisierter Medizin und Versorgungsforschung. In der retrospektiven BRENDA-Studie, einem Projekt aus der Versorgungsforschung, werden die Effekte einer leitliniengerechten Behandlung im Vergleich zu nicht leitlinienkonformen Vorgehensweisen auf das Therapieergebnis bei Ersterkrankung verglichen. Abweichungen von den Leitlinienempfehlungen führten dabei zu einem negativen Einfluss auf das rezidivfreie und Gesamtüberleben. Bei älteren Patientinnen (über 65) wurde häufiger von den Leitlinien abgewichen, besonders bei der Chemo- und Strahlentherapie. Abweichungen von den Leitlinien zur Strahlentherapie ergaben dabei den größten negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Das 2014 initiierte PRAEGNANT- Forschungsnetzwerk (prospektives translationales Forschungsnetzwerk zur Optimierung der onkologischen Versorgungsqualität in der metastasierten Situation) strebt zur Ermöglichung einer passgenauen und personalisierten Therapie auch im metastasierten Krankheitsstadium u.a. die Neubestimmung der Tumoreigenschaften von Metastasen mittels zahlreicher Biomarker an. Von der Leitlinienempfehlung zur gezielten Untersuchung von Metastasengewebe profitiert bisher nur eine Minderheit von Patientinnen. Diese Studie ist noch offen und eine Teilnahme jederzeit möglich.

Präzisionsmedizin gemäß dem individuell vorliegenden Krebssystem
(Cancer Systems Medicine) ist für Prof. Dr. Tanja Fehm aus Düsseldorf der Weg in die Zukunft. Das Verständnis von Brustkrebs hat sich von einer lokalen über eine Systemerkrankung zu einer genetischen Erkrankung fort entwickelt und konzentriert sich aktuell auf genetisch bedingte (infolge Mutationen) Fehlregulierungen von Signalwegen zur Steuerung des Zellwachstums. Eher mutationsspezifische denn organspezifische Medikamente wären therapeutischer Trend. Die besonderen Herausforderungen dieses Ansatzes leiten sich aus dem möglichen Vorliegen von Tumoruntereinheiten mit verschiedenen Genmutationen ab, der Ermittlung derjenigen Genmutationen, die das Zellwachstum antreiben (Driver-Mutationen) und überdies der Tatsache, dass sich Tumoreigenschaften im Krankheitsverlauf ändern können. Als Hauptaufgaben gelten der präzis passende Umgang mit der Tumorheterogenität und die Wahl einer geeigneten Mutationsbehandlung, wobei häufig mehrere Treibermutationen gleichzeitig vorlägen und eine Monotherapie nicht ausreiche. Das Tumorboard erfordere zukünftig den Einbezug von Humangenetikern und Bioinformatikern, sowie die Behandlerschulung in dieser neuen Therapiestrategie. Auch sei der Einfluss des Immunsystems und der Tumormikroumgebung auf das Krankheitsgeschehen nicht zu vernachlässigen, hinzu käme die epigenetische Regulation, welche die Wirksamkeit von Genmutationen steuert.

Genetische Variationen bei Brustkrebs spielen auch in der Osteoonkologie beim Auftreten von Knochenmetastasen eine Rolle, so Prof. Dr. Erich-Franz Solomayer aus Homburg/Saar. Hier bestünde ein Ungleichgewicht zwischen dem von Knochen aufbauenden Zellen (Osteoblasten) gebildeten Osteoprotegerin (OPG) und dem RANK/RANKL- System, einem Regelkreislauf zur Steuerung der Aktivität knochenaufbauender und -abbauender Zellen (Osteoklasten). Das die Osteoblasten hemmende Protein Dickkopf-1 (DKK 1) und das von Prostatakarzinomen bekannte PSMA (Prostata-Spezifisches Membran-Antigen) konnten ebenfalls bei Mammakarzinomen nachgewiesen werden, wobei sich die PSMA-Expression in verschiedenen Brustkrebssubtypen deutlich voneinander unterschied. Wie beim Mammakarzinom bilden sich auch bei Prostatakrebs am häufigsten Knochenmetastasen. Thema aktuell laufender Forschungsprojekte ist die Suche nach zu Grunde liegenden ähnlichen Genmutationen bei den verschiedenen Tumorarten.

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Evaluation des Brustkrebsrisikos für alle: Wie geht das?

Allgemeine Risiken sind das Lebensalter, der Hormonstatus, der Lebensstil und die Ernährung, Umweltfaktoren, die mammographische Brustdichte und genetische Aspekte, so Dr. rer. nat. Matthias Rübner aus Erlangen. Eine Mutation der Tumorsuppressorgene BRCA 1+2 steigert das Erkrankungsrisiko bis zum Alter von 70 Jahren erheblich, zwei Drittel bis drei Viertel Frauen können je nach Veränderung von BRCA 1 oder 2 betroffen sein. Wiederum lässt aufhören, dass auch bei Männern BRCA-Mutationen vorkommen. Eine direkte Vererbung dieser Genmutation liegt dagegen nur in 5 -10% der Fälle vor, Hinweise ergeben sich aus einem gehäuften Auftreten von Brustkrebs innerhalb der Familie. Eine familiäre Belastung lässt sich dennoch nur in ungefähr der Hälfte der Fälle durch Genmutationen erklären. Gehäuft treten BRCA-Mutationen bei triple-negativen Tumoren auf, und für das Jahr 2017 wird ein neuer Test zur Ermittlung familiärer Belastung und damit verbundenem Erkrankungsrisiko erwartet (OncoArray). Je nach Häufigkeit und Erkrankungsrisiko werden Hochrisiko- moderate und Niedrigrisikogene unterschieden. BRCA-Mutationen zählen dabei zu den eher seltenen, jedoch mit einem hohen Erkrankungsrisiko behafteten Genveränderungen. Bedeutsam sind ebenfalls Mutationen in den Genen TP 53 („Wächter des Genoms“) zur Blockade des Tumorwachstums, CDH 1 zur Aufrechterhaltung des Zellverbundes und PTEN zur Regulation des Zellzyklus.

Als Risikofaktor gilt auch die immer noch vernachlässigte Brustdichte (mammographische Dichte), der sich Dr. Felix Heindl aus Erlangen widmete. Sie hängt von der Menge entlang der Drüsengänge angesiedelter epithelialer Zellen (dichte Zellbverbände) ab und hat nicht nur einen weitreichenden Einfluss auf die Diagnose von Brusttumoren, sondern auch auf das Erkrankungsrisiko. In einer röntgendichten Brust wird jeder zweite Brusttumor in der Mammographie nicht entdeckt, wobei die Brustdichte als stärkster Vorhersagewert (Prädiktor) für die Sensitivität einer Mammographie gilt. Im ACR-System erfolgt eine Einteilung in 4 Stufen mit Grad 4 für eine extrem hohe Brustdichte. Im BI-RADS System (Breast Imaging Reporting and Data System) entspricht dies der Stufe 0, in der keine Aussage möglich ist und zu weiteren Untersuchungen wie z.B. einem MRT oder Ultraschall geraten wird. Im Vergleich zu einer niedrigen Brustdichte ist das Erkrankungsrisiko bei hoher Dichte fünfmal höher. Bei etwa 10% der Patientinnen liegt der ACR-Wert 4 vor, bei ca. 10-15% der Grad 1 mit einer niedrigen Brustdichte. Drei Viertel liegen im Bereich 2-3, wobei jedoch die Beurteilung der Brustdichte bei verschiedenen Untersuchern mangels standardisierter Kriterien sehr stark schwankt. Nach wie vor befremdlich ist der Streit um die Pflicht zur Mitteilung des Brustdichtewerts an die Patientin, um ihr ggfs. auch auf IGeL- Basis die Inanspruchnahme einer abklärenden Ultraschalluntersuchung zu ermöglichen.

Wie hoch ist nun die Wahrscheinlichkeit, einen mit Ultraschall diagnostizierten Tumor in der Mammographie zu übersehen? Dr. rer. nat. Lother Häberle aus Erlangen nannte die Möglichkeit einer Zusatzdiagnostik für dichtes Brustgewebe durch die Quantifizierung der mammographischen Dichte. Die Auswertung von Bilddaten wie Hell-Dunkel- Mengenanteile ermöglichen Rückschlüsse auf die Gewebedichte und die Bildung eines Risikoscores. Bei einem Maskierungsrisiko von z.B. 9% wird ein Tumor mit einer 9%igen Wahrscheinlichkeit in der Mammographie nicht entdeckt. Diese halbautomatische Methode ist jedoch stark vom Betrachter abhängig und unterliegt erheblichen Schwankungen. Aus einer vollautomatischen Bildauswertung von Hell-/Dunkeleigenschaften, Kontrastdaten und Grauabstufungen mit bis zu 363 Merkmalen lassen sich mit Hilfe spezieller statistischer Berechnungsmethoden vier Dichtevariablen (PMD-Variablen) in Abhängigkeit von der prozentualen mammographischen Dichte (PMD) in geringerer Streuungsbreite ableiten. Mit Hilfe dieser vollautomatisierten und Betrachter unabhängigen Bildauswertung sind ca. zwei Drittel Brusttumore in der Mammographie auch bei dichtem Brustgewebe identifizierbar.

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Die postoperative Tumorkonferenz

Hier werden in interdisziplinärer Zusammenarbeit mögliche therapeutische Wege ausgelotet. Als Sorgenkind gilt nach wie vor die triple-negative Patientin mit der Beschränkung der therapeutischen Optionen auf einzelne Chemotherapievarianten, vorgestellt von PD Dr. Cornelia Liedtke aus Lübeck. Üblich ist zunächst eine neoadjuvante (vor OP) Chemotherapie, anhand derer gut das Ansprechen bzw. die Chemosensitivität des Tumors beobachtbar ist. Bei kompletter Remission bestehen gute Heilungsaussichten. Spricht der Tumor dagegen schlecht an (Chemoresistenzen) ist mit schnellen Rezidiven zu rechnen, und mehrere aufeinander folgende Chemotherapien gelten als erforderlich. Zur Anwendung kommen das TAC-Schema (Taxotere, Adriamycin und Cyclophosphamid), Epirubicin in Kombination mit Paclitaxel und in jüngster Zeit Carboplatin haltige Substanzen, die das krankheitsfreie Überleben bedeutsam verbessern. Dosisdichte Anwendungen, d.h. zwei- statt dreiwöchentlich, haben sich nur bei EC-Paclitaxel bewährt, beim TAC-Schema überwogen toxische Nebenwirkungen ohne einen Vorteil zu erbringen. Verschiedene weitere Kombinationen und Substanzen stehen derzeit in Erprobung, u.a. der PARP-Hemmer Olaparib (Olympia-Studie) bei Vorliegen von BRCA-Mutationen. Allgemein gilt: bei einem triple-negativen Tumor sollte zur Überprüfung des Ansprechens auf die gewählte Chemotherapie immer neoadjuvant therapiert werden.

Was tun bei alten Patientinnen mit einer Hochrisiko-Konstellation? Prof. Dr. Dirk Bauerschlag aus Kiel stellte zunächst einmal die Frage, was unter „alt“ bei steigender Lebenserwartung zu verstehen sei. Laut WHO beginnt das Alter bei 60 - 65 Jahren, jedoch scheint eine Orientierung an der körperlichen Fitness unabhängig vom Geburtsdatum sinnvoller. Zu berücksichtigen sind vor der Therapiewahl bereits vorhandene Begleiterkrankungen, wie z.B. Herzbeschwerden vor dem Einsatz herzschädigender Medikamente oder Gehprobleme, wenn unter Chemotherapie ein Hand-Fuß- Syndrom droht. Generell sei die negative Wirkung von Chemotherapien auf das blutbildende System (Hämatotoxizität) im Alter höher, was ggfs. eine Prophylaxebehandlung mit blutbildenden Wachstumsfaktoren erfordere. Ausschlaggebend für die Therapiewahl müssten zu erwartende Toxizitäten sein, wobei aufgrund einer Unterrepräsentation älterer Patientinnen in klinischen Studien nur begrenzte Daten vorlägen. Therapeutische Möglichkeiten sollten mit Bedacht ausgeschöpft werden, denn eine überholende Kausalität (Tod aus anderen Gründen) könne nicht als Entscheidungsbasis dienen.

Die Bisphosphonattherapie bei postmenopausalen Patientinnen beleuchtete Prof. Dr. Pauline Wimberger aus Dresden. Bei älteren Patientinnen sei besonders auf die Stabilität der Knochen zu achten, denn die Knochendichte ist bereits altersbedingt erniedrigt. Von einer Knochenstabilisierung durch Bisphosphonate profitieren daher besonders ältere Patientinnen, vor Einsatz wird eine Knochendichtemessung empfohlen. Die Wahl des Präparats sollte sich dabei an der geringsten Gefahr für eine Kieferosteonekrose, eine mögliche Bisphosphonatnebenwirkung, orientieren. Obwohl der Knochenschutz (Osteoprotektion) unter Karzinomtherapie von den Krankenkassen nicht prinzipiell zugelassen ist, würden die preisgünstigeren Generika (Nachahmerpräparate mit gleichem Wirkstoff) in der Regel übernommen. Knochendichte vermindernd wirken nicht nur Aromatasehemmer (Antihormontherapie), sondern auch Zytostatika.

Welche Therapiemöglichkeiten stehen postmenopausalen Patientinnen mit einem hormonpositiven, HER2-negativen Brusttumor zur Verfügung? Für Prof. Dr. Uwe-Jochen Göring aus Bonn gibt ebenfalls der allgemeine Gesundheitszustand den Ausschlag für die Therapiewahl. Bei niedrigem Risiko sei eine Antihormontherapie ausreichend, bei Hochrisikopatientinnen (großer Tumor, G3, befallene Lymphknoten und ein Ki67-Wachstumswert über 25) wenn möglich eine Kombination aus Chemo- und Antihormontherapie. Bei G2-Tumoren könne mit einem Gentest zur Vorhersage des Rückfallrisikos ohne Chemotherapie eine Unterteilung in Niedrig- und Hochrisikopatientinnen erreicht werden. Ohne Lymphknotenbefall gilt der Beginn einer Antihormontherapie mit Tamoxifen als ausreichend, bei befallenen Lymphknoten sei ein Start mit Aromatasehemmern vorzuziehen. Bei einem lobulären Karzinom (Befall der Milchläppchen) sollte sofort ein Aromatasehemmer zum Einsatz kommen.

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Gendiagnostik in der Senologie: Die Qualität ist entscheidend

Die langfristige Therapiesicherheit ist bei der Entscheidung gegen eine Chemotherapie zur Vermeidung von Übertherapie entscheidend, so Prof. Dr. Michael Untch aus Berlin. Genexpressionstests der zweiten Generation eröffneten langfristig sichere Therapiewege, jedoch sei bei der hohen Marktkonkurrenz der verschiedenen Anbieter ein Blick auf die jeweilige Datenqualität erforderlich . Von besonderem Interesse ist das Gesamtüberleben (Overall Survival), wobei sich die Überlebenskurven von hormonpositiven und hormonnegativen Patientinnen nach ca. 15 Jahren überschneiden, da hormonpositive Patientinnen auch nach vielen Jahren noch Rückfälle erleiden können. Bei der Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie wären damit sehr lange Nachbeobachtungszeiten sinnvoll, um einen Vor- oder Nachteil zu diesem kritischen Zeitpunkt zu ermitteln. Studien mit zu kurzen Nachbeobachtungszeiten (5 Jahre oder weniger) lieferten damit keine fundierte Prognose. Das Metastasierungsrisiko ende nicht nach 5 Jahren, auch sei die Wahl der in den Test eingehenden Biomarker sehr sorgfältig zu treffen. Die Aussagen des OncotypeDX und PAM 50 zum Metastasierungsrisko ohne Chemotherapie bei Niedrigrisikopatientinnen innerhalb 10 Jahren nach Erkrankung sind identisch, unterscheiden sich jedoch bei Patientinnen mit einem mittleren Risiko. In der Konsensuskonferenz St. Gallen 2015 wurde bei einem mittleren Risiko mit 36,4% für eine Chemotherapie votiert, mit 43,2% dagegen, bei 20,5% Stimmenthaltungen. Nach wie vor ungelöst ist ebenfalls die Vorhersage des Vorteils einer Chemotherapie bei hormonpositiven, HER2-negativen Hochrisikopatientinnen. Der EndoPredict trennt unter Einbezug klinischer Daten (EPclin) in eine Hoch- und Niedrigrisikogruppe und wurde in St. Gallen 2015 auch zur Entscheidungsfindung im mittleren Risikobereich (Luminal-B, HER2-neg.) befürwortet: 69,6% Ja-Stimmen, 12,9% Neinstimmen bei 17,4% Enthaltungen. Nach Untch sei die Datenqualität beim EndoPredict am höchsten, der EPclin sichere das Niedrigrisiko am besten ab. Als nächstes erstrebenswertes Ziel stünde nun die Antwort auf die Frage an, auf welche Chemotherapie die nach EPclin-Daten dem Hochrisikobereich zugeordneten Patientinnen am besten ansprechen (Prädiktion).

Wie sehen die Versorgungsangebote und aktuellen Entwicklungen bei Gentestungen in der Gynäkologie aus? Nach Prof. Dr. Christian Jackisch aus Offenbach am Main sind zahlreiche Fragen zu beantworten: Wann ist eine Beratung oder Testung sinnvoll? Wie sind die Ergebnisse zu interpretieren und wie ist darauf zu reagieren? Durch den „Jolie-Effekt“ sei meist die Rede von den BRCA-Genen, und Mary-Claire King, die amerikanische Genetikerin und Entdeckerin der BRCA-Brustkrebsgene fordert eine Testung für jede Frau ab 30 Jahren. Da in etwa der Hälfte der Fälle von BRCA-Mutationen keine Familienhistorie vorliegt, dürfe diese auch nicht Voraussetzung für eine Testung sein. Nach Erkrankung sollten gehäuftes familiäres Auftreten, frühes Erkrankungsalter und ein triple-negativer Tumor auf jeden Fall zu einer BRCA-Testung veranlassen. Das Erkrankungsrisiko steigere sich jedoch durch weitere Genmutationen, von besonderer Bedeutung sei deshalb eine treffsichere Auswahl der für die Entstehung von Brustkrebs bedeutsamen Gene. Erforderlich sei der Zugang zu einer qualitativ hochwertigen genetischen Beratung und Testung, jedoch seien die Versorgungsangebote vor Ort oft noch mangelhaft.

Rechnet sich Präzisionsdiagnostik eigentlich? Dr. rer. medic. Janine Biermann aus Duisburg stellte zur Darstellung der ökonomischen Perspektive die Kosten für einen Gentest den Kosten für eine Chemotherapie gegenüber. Nur bei Patientinnen mit einem mittleren Risiko ist der Einsatz eines Gentests überhaupt sinnvoll, denn nur hier steht die Entscheidung pro oder kontra Chemotherapie zur Vermeidung einer Übertherapie an. In einer kleinen Studie am Elisabethen-Krankenhaus in Dorsten mit 82 Patientinnen wurden 23 Patientinnen mit einem mittleren Risiko mittels des EndoPredict retrospektiv dem Hoch- und Niedrigrisikobereich zugeordnet. Danach hätten von den 23 Patientinnen nur 7 eine Chemotherapie benötigt, 16 Chemotherapien wären einzusparen gewesen. Nach Abzug der Kosten für den Gentest wäre ein Einsparpotential von ca. 114.000.- € bereits bei dieser kleinen Fallzahl vorhanden gewesen. Derartige Kostenrechnungen seien bisher jedoch kaum üblich, die Ersatzkassen stünden erst am Beginn dieser Strategie.

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Immuntherapie beim Mammakarzinom

Wirken Checkpoint-Inhibitoren auch beim Mammakarzinom? Für Prof. Dr. Florian Schütz aus Heidelberg, seit 16 Jahren im Bereich Immunonkologie aktiv, ist zunächst die Frage nach der Immunogenität eines Tumors zu stellen. Erkennt das Immunsystem die Art vorliegender Krebszellen? Ergeben sich daraus Optionen für bisher nur mit Chemotherapien behandelbare triple-negative Tumore? Im Brennpunkt stehen die regulatorischen T-Zellen, deren Aufgabe die Verhinderung überschießender Immunantworten im Organismus (mögliche Autoimmunerkrankungen) ist. Tumorzellen missbrauchen diese natürliche Bremswirkung und entwickeln Escape-Mechanismen, um sich ihrer Zerstörung zu entziehen. Ziel der Checkpoint-Inhibitoren ist die Durchbrechung der durch Tumorzellen missbrauchten Hemmungsfunktion der regulatorischen T-Zellen. Wird die „Hemmung gehemmt“, können T-Zellen Tumorzellen erkennen und eine Immunantwort wird eingeleitet. Erfolgreich bisher vor allem beim malignen Melanom und dem Lungenkarzinom, ergab dagegen eine Phase-2- Studie mit triple-negativen Brustkrebspatientinnen leider nur ein Ansprechen von 18% der Betroffenen, hier allerdings mit einer Regression des Tumors und einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufs. Zu beachten sei insbesondere die Kontrolle der Nebenwirkungen einer Immuntherapie (Autoimmunerkrankungen), ebenso der Zeitpunkt, wann und mit welchem Medikament in welcher Dosierung in die Balance zwischen Tumor- und Abwehrzelle einzugreifen wäre. Bei Erhalt der Wirkung müsse diese jedoch immer über dem Effekt der Nebenwirkungen liegen.

Zellbasierte Therapien sind nach PD Dr. Anita Kremer aus Erlangen jedoch ein vielversprechender Ansatz, denn das triple-negative und das HER2-positive Mammakarzinom seien immunogen. Eine beobachtete Einwanderung von Immunzellen in den Tumor stünde mit dem Therapieansprechen und der Prognose in Zusammenhang. Grundproblem sei die Erkennungsfähigkeit von T-Zellen für die Merkmale einer Krebszelle. Zwar werden den T-Zellen durch die sog. Dendritischen Zellen Tumormerkmale präsentiert (Tumorantigene), als körpereigene Proteine lösen sie jedoch oft keine starke Immunantwort aus. Auf verschiedenen Wegen wäre diese jedoch steigerbar: einmal durch Entnahme von tumorreaktiven T-Zellen, deren weiterer Sensibilisierung und Stimulation gegenüber einem bestimmten Tumorantigen und Retransfusion (Adoptiver T-Zell-Transfer) und weiterhin durch die Entnahme von Dendritischen Zellen, ihre Beladung mit tumorspezifischen Antigenen und Retransfusion (Tumorvakzinierung). In laufenden Studien zur Tumorvakzinierung beim Mamma-Ca werden als Vakzine (Impfstoffe) patientenspezifische Tumorzell-Lysate eingesetzt. Eine dritte Möglichkeit ist die gentechnische Veränderung von T-Zell- Rezeptoren (CAR-T- Zellen) zur Verbesserung der Erkennungsfähigkeit von Krebszellmerkmalen an der Zelloberfläche. Studien zum Einsatz von CAR-T-Zellen beim Mammakarzinom befinden sich in der Rekrutierungsphase.

Was hat die Strahlentherapie mit der Immunologie zu tun? Bestimmte Formen von Strahlentherapie erzeugen tumorreaktive T-Zellen und bewirken einen Einstrom von Immunzellen in Tumore, so Prof. Dr. Gabriele Niedermann aus Freiburg. Bei der hypofraktionierten Bestrahlung sei eine vermehrte Bildung von Lymphozyten zu beobachten, zu denen die T-Zellen gehören. Durch Anregung der Bildung dendritischer Zellen könne der Tumorzelltod ausgelöst werden, und nach einer Bestrahlung sei ebenfalls PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) hochreguliert. Zur Kombination einer Strahlen- mit einer Immuntherapie beim Mammakarzinom laufen aktuell zwei Studien in den USA und den Niederlanden.

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Osteoonkologie - ein Update

Aufgrund der Tendenz von Brusttumoren in die Knochen zu streuen und der bekannten Beeinträchtigung der Knochenstabilität durch Tumortherapien kommt den Knochen im Tumorgeschehen eine besondere Bedeutung zu. Dr. Tilman Rachner aus Dresden beschrieb die Knochen als hochdynamisches Gewebe, welches einem ständigen Auf- und Abbau unterliege. Normalerweise im Gleichgewicht, entsteht im Fall einer altersbedingen Osteoporose und/oder Tumorerkrankung ein Ungleichgewicht zugunsten des Knochenabbaus. Alle Abbauvorgänge werden durch Östrogen gehemmt, aber nicht nur Antihormon- sondern auch Chemotherapien führen zu einem zusätzlichen Knochenmasseverlust. Tumorzellen wandern in Knochen, weil sie dort ein günstiges Umgebungsmilieu vorfinden und können dort viele Jahre im Schlafzustand verharren (dormant cells). Wodurch ein günstiges Umgebungsmilieu gekennzeichnet ist, z.B. eine verminderte Knochenmasse, was die Wanderung von Mammakarzinomzellen in Knochen befördert, warum schlafende Zellen plötzlich aufwachen, zu wachsen beginnen und wie diese Prozesse zu beeinflussen wären ist Thema aktueller Studien.

Ein Knochenschutz unter Antihormontherapie wirkt möglichen Frakturläsionen entgegen, so Prof. Dr. Peymann Hadji aus Frankfurt a.M. Der Knochenmasseverlust mit einer Abnahme der Knochenarchitektur ist mit zunehmendem Alter ein natürlicher Vorgang. Alle Aromatasehemmer aktivieren dagegen im Zug einer Antihormontherapie sehr stark den Knochenwechsel und bewirken einen weit überschießenden Abbau von Knochenmasse. Im Vergleich zu Gesunden träten weitaus mehr Knochenbrüche in früherem Alter auf, v.a. Schenkelhalsbrüche. Die Behandlungsdauer beeinflusse den Knochenmasseabbau maßgeblich, und vor Therapiebeginn sei die Messung der Knochendichte dringend erforderlich, so empfohlen in der 2014 neu gefassten DVO-Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften e.V. zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie einer Osteoporose. Eine Therapie sei bei einer Knochenbruchgefahr über 30% in den kommenden 10 Jahren anzustreben. Einfluss auf die Knochendichte habe überdies ein häufig zu niedriger Vitamin-D-Spiegel, der bei Mangel gezielt ergänzt (supplementiert) werden sollte. Als Standardbehandlung zum Knochenschutz bei Brustkrebspatientinnen stehen Bisphosphonate und der Antikörper Denosumab zur Verfügung: Denosumab halbierte in der neuen ABCSG 18 Studie an 3.500 Patientinnen in 10-jähriger Laufzeit die Bruchrate.

Antiresorptiva (knochenabbauhemmende Substanzen): Wann? Wie lange? Wer? Nach Prof. Dr. Erich-Franz Solomeyer aus Homburg /Saar sei auch eine Vorbeugung von Knochenmetastasen möglich, belegt durch eine 9-jährige Nachbeobachtung beim Einsatz des Bisphosphonats Clodronat (NSABP B-34 Studie). In der Postmenopause war der Effekt jedoch deutlicher als in der Prämenopause. Zoledronsäure, ein weiteres Bisphosphonat, wirke auf im Knochenmark abgesiedelte (disseminierte) Tumorzellen, und beim neoadjuvanten Einsatz (vor OP) gemeinsam mit einer Chemotherapie sei auch eine direkte Wirkung auf Tumorzellen zu beobachten (AZURE-Studie). Der Einsatz von Zoledronsäure parallel zum Beginn einer AH-Therapie sei wirksamer als erst nach Absinken der Knochendichte (Zo Fast Studie). Zu berücksichtigen sei prinzipiell die Stratifizierung der Patientinnenkollektive nach Prä- und Postmenopause, da der Bisphosphonateffekt bei ausgeprägtem Östrogenmangel stärker zum Tragen komme. Postmenopausale Patientinnen sollten daher parallel zur Dauer einer AH-Therapie von Beginn an einen Knochenschutz erhalten. Die Ergebnisse der jüngst im Fachjournal Lancet nach 10 Jahren Laufzeit veröffentlichten ABCSG-18 Studie ergaben für die Alternative zu den Bisphosphonaten, den Antikörper Denosumab, eine Reduktion der therapieverursachten Osteoporose um beeindruckende 50%.

Knochenmetastasen - Welche Therapiemöglichkeiten gibt es? Für Prof. Dr. Ingo Diel aus Mannheim ist ein mit Knochenmetastasen verbundener Dauerschmerz belastender als ein einzelner Knochenbruch. Schmerzen lösten Angst aus, und die Versorgung mit Schmerzmitteln sei bisweilen nicht ausreichend. Es handele sich um ein Mixed-Pain- Syndrome aus neuropathischen Schmerzen (verursacht durch Beeinträchtigungen des Nervensystems) und nozirezeptiven Schmerzen ( bedingt durch Stimulation von Schmerzrezeptoren). Osteoklasten bilden Salzsäure und reizen so den Rezeptor für Säuren und Salze, was zu Schmerzempfindungen führe. Eine Schmerzbehandlung müsse eine Radiotherapie einschließen, schmerzlindernd wirke auch eine Grundtherapie mit Bisphosphonaten und/oder Denosumab, wobei Denosumab der Zoledronsäure überlegen sei. Zur Verfügung stehen weiterhin Opioide, sowie spezielle, gegen neuropathische oder nozirezeptive Schmerzen wirksame Substanzen. Laufende Studien befassen sich mit der Wirksamkeit einer Kombination aus Radiotherapie und kyphoplastischen Operationen (plastischer Wiederaufbau eingebrochener Wirbelkörper) zur Behandlung von Knochenmetastasen.

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Lokale Ablative Therapieverfahren in der Metastasierung

Die Entscheidung für eine systemische Chemotherapie oder eine lokale Therapie sei unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsstadiums und der Prognose zu treffen, so Prof. Dr. J. Vogl aus Frankfurt a.M.. Lebermetastasen seien heute bereits gut behandelbar. An erster Stelle stünde je nach Größe und Lage der Metastasen eine operative Entfernung, jedoch müsse ausreichend funktionsfähiges Lebergewebe erhalten bleiben. Alternativ zur Operation ist u.a. eine regionale Chemotherapie möglich, bei welcher das befallene Organ vom Blutkreislauf getrennt wird und der Einsatz zytotoxischer Substanzen direkt vor Ort erfolgt. Dies ermögliche eine höhere Dosierung bei geringeren Nebenwirkungen und eine hohe Ansprechrate. Voraussetzung sei eine gute Versorgung mit Blutgefäßen zur Verteilung der Zytostatika (Transarterielle Chemoembolisation TACE). Die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) erhitzt mit Laserlicht einer bestimmten Wellenlänge das Tumorgewebe und bringt es zum Absterben. Bei der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) werden mit Yttrium-90 (Betastrahler mit geringer Reichweite) beladene Mikrokügelchen direkt in die Lebertumore eingebracht und geben dort ihre Bestrahlungsenergie ab. Bei der Methodenwahl sei die Frage des bestmöglichen Ansprechens zu klären und die einzelnen Therapieschritte genau zu überwachen. Grundlegende Bedeutung hätte auch die Identifizierung des Tumors als Metastase des Primärtumors oder als Zweitkarzinom.

Bei den nuklearmedizinischen ablativen Verfahren nannte Dr. Jochen Heinis aus Marburg zur Verdeutlichung des Prinzips den Klassiker Radiojodtherapie bei der Schilddrüse. Ideal sei hier die gezielte Anreicherung eines verabreichten Strahlers im Tumor unter Schonung des gesunden Gewebes. Die Haupthürde für eine nuklearmedizinische Therapie sei ein geeigneter Tracer, der zuverlässig und zielsicher seinen Weg zum Therapieort findet. Beim Mammakarzinom seien diese Tracer noch zu ermitteln. Neben Yttrium-90 bei Lebermetastasen stünden bei Knochenmetastasen die Radionuklide Samarium-153, Strontium-89 und Rhenium-186 zur Verfügung, die jedoch wegen ihrer geringen ablativen Wirkung eher eine palliative Funktion haben.

Auch bei der Ablation durch Strahlentherapie ist die Frage nach palliativen oder noch kurativen Möglichkeiten mit Aussicht auf Heilung zu stellen, so Prof. Dr. Stephanie E. Combs aus München. Im Fall einer Oligometastasierung (Einzelmetastasierung) böten lokale Therapien durch Vermeidung einer Systemtherapie mit Zytostatika einen Vorteil. Standard sei heute die 3D-geplante Strahlentherapie mit genauer Einstellung des Strahlenfelds und der einzusetzenden Dosis. Trifft die Strahlendosis exakt das Zielvolumen, entstünde eine optimale Dosis-Wirkungsbeziehung mit hoher Effektivität. Diese stereotaktische Präzisionsbestrahlung erlaube auch eine weitestgehende Schonung des Normalgewebes. Mittels Radiochirurgie ließen sich mit einer hohen Einzeldosis auch sehr kleine Bereiche treffsicher bestrahlen. Zunächst bei Hirnmetastasen eingesetzt, solle diese Methode zukünftig auch auf weitere Körperbereiche übertragen werden. Die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) eigne sich bei inhomogenem Tumorgewebe, die Tomotherapie erlaube auch bei mehreren Herden gleichzeitig eine gezielte Dosisabgabe. Bei allen strahlentherapeutischen Verfahren sei eine exakte Lagerung mit Überwachung und ggfs. Korrekturunabdingbar. Die lokale ablative Radiotherapie käme zunehmend zum Einsatz und zeige gute Erfolge. Basis für die Anwendung sei das Stadium der Oligometastasierung, was eine entsprechende Nachsorge erfordere.

Chirurgische ablative Verfahren erforderten eine hohe chirurgische Expertise, betonte Prof. Dr. Robert Grützmann aus Erlangen. Bei Lebermetastasen sei die allgemeine Operabilität zu beachten, die onkologische Resektabilität (Vorliegen weiterer Metastasen außerhalb der Leber), ob mehr als 70% der Leber befallen und die Lebervenen betroffen sind. An operativen Techniken stehen die offene Chirurgie (bis jetzt Standard) zur Verfügung, lapararoskopische Eingriffe („Schlüssellochchirurgie“, im Kommen) und roboterassistiertes Vorgehen (bei ausgewählten Fällen und erst an wenigen Zentren), welches durch eine Videoüberwachung eine hohe Präzision ermögliche. Bei einer vorgeschädigten Leber bzw. einem zu ausgedehnten Befall sei kein minimal-invasives Vorgehen durchführbar. Hier könne jedoch in einem ersten Schritt ein Teil der Leber entfernt werden, nachdem gesundes Gewebe nachgewachsen sei, wäre die Entfernung des restlichen Tumorgewebes möglich. Der zunächst belassene Teil könne von der Blutversorgung abgetrennt werden, was einen Wachstumsschub für gesundes Gewebe bewirke. Zur Entscheidung Chemotherapie oder Operation lägen keine belastbaren Daten vor, beide Methoden seien wirksam, jedoch ist eine Chemotherapie mit erhöhten Nebenwirkungen verbunden. Die Abklärung, bei welchen Patientinnen welches Vorgehen optimal sei, müsse in Studien noch abgeklärt werden. Beim Mammakarzinom sei die Laparaskopie jedoch empfohlen.

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Systemtherapie des triple-negativen Mammakarzinoms

BRCA-Mutationen können auch beim triple-negativen Mammakarzinom auftreten. Die klinische Bedeutung einer Gentestung auf BRCA (Brust) und BRCA-ness (Eierstöcke) Mutationen erläuterte Dr. Karin Kast aus Dresden. Bei Vorliegen einer familiären Belastung böte die prophylaktische Entfernung der Brüste und Eierstöcke Überlebensvorteile, sowohl in der primären (vor Erkrankung), als auch in der sekundären (Rückfallvermeidung) Prävention. Die AGO-Leitlinien empfehlen lediglich bei einer familiären Belastung eine Testung, jedoch kämen BRCA-Mutationen auch ohne „Familiengeschichte“ vor. Ein neu entdecktes Risikogen beim triple-negativen Mammakarzinom sei das nicht erbliche RAD 51 C-Gen, welches in der Reparatur von DNA-Schäden eine Rolle spielt. Bei Vorliegen von BRCA-Mutationen bestünde ein therapeutischer Ansatzpunkt beim TNBCA in der Gabe von Carboplatin/Cisplatin, welche Doppelstrangbrüche in der Tumor-DNA auslösen. Gleichzeitig solle die Kombination mit PARP-Hemmern eine Reparatur der Tumor-DNA verhindern und die Tumorzellen so zum Absterben bringen. Bei einer Vielzahl möglicher Genmutationen beim triple-negativen Karzinom wäre zur Identifikation möglicher Angriffspunkte deshalb zunächst der genaue Tumortyp zu bestimmen.

Erfüllen die PARP-Hemmer in der klinischen Prüfung jedoch die in sie gesetzten Hoffnungen? Nach Dr. Johannes Ettl aus München seien die zu Grunde liegenden Wirkmechanismen noch nicht abschließend geklärt, bisher sei nur der PARP-Hemmer Olaparib für das Ovarial-Karzinom zugelassen. PARP ist ein körpereigenes Enzym zur Reparatur von DNA-Schäden. Durch die Hemmung dieses Enzyms (PARP Trapping) soll die Reparatur von DNA-Schäden bei Tumorzellen verhindert und deren Zelltod ausgelöst werden. Jedoch sei in Abhängigkeit von der Stärke dieser Hemmwirkung (PARP-Trapping- Potenz) mit Nebenwirkungen ähnlich einer zytotoxischen Chemotherapie zu rechnen. Auch die Langzeittoxizität (Zweitmalignome) sei bisher ungeklärt. In aktuell laufenden Studien wird der PARP-Hemmer Talazoparib bei metastasierten BRCA-Patientinnen mit mehreren Vorbehandlungen untersucht (ABRAZO), in der EMBRACA- Studie wird Talazoparib nach nicht mehr als zwei Vorbehandlungen eingesetzt. Als Vergleich dient eine übliche Standardtherapie nach Wahl des Arztes.

Wie sieht dagegen die Erstlinientherapie im metastasierten Stadium bei triple-negativen Brustkrebspatientinnen ohne BRCA-Mutation aus? Laut PD Dr. Bahriye Aktas aus Essen seien dazu in den AGO-Leitlinien nur eingeschränkte Empfehlungen aufgeführt. Genannt sind Paclitaxel oder Doxorubicin als Monotherapie und der Angiogenesehemmer Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Carboplatin wird nicht empfohlen, Cisplatin ist nicht aufgeführt, denn nur triple-negative Patientinnen mit BRCA-Mutationen profitierten nach aktuellem Wissensstand von platinhaltigen Zytostatika. Zur unterschiedlichen Wirksamkeit einzelner Taxan-Varianten (Docetaxel oder Paclitaxel) bei metastasierten triple-negativen Tumoren lägen keine Daten vor, auch sei unklar, welche Rolle Vorbehandlungen spielten. Aufgrund ausgeprägter Nebenwirkungen sei ein möglicher Benefit durch Platinkomplexe (Cisplatin oder Carboplatin) in Studien zu abzuklären.

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Onkologie der Pathways: Wird die Brust als Organ irrelevant?

Die wohl spektakulärste Frage auf einem Kongress für Brustheilkunde. Zugrunde liegt die Hypothese, dass die Krebserkrankungen verschiedener Organe durch Krebsart überschreitende ähnliche genetische Veränderungen (Pathways) ausgelöst werden könnten und in der Folge das Hauptaugenmerk von den Organen weg auf eine möglicherweise gemeinsame genetische Ebene zu richten sei.

Ungefähr 5-6 Pathways seien beim Mammakarzinom bekannt, so Prof. Dr. Sven Becker aus Frankfurt, worauf die zielgerichtete Therapie basiere. Diese Pathways bewirkten eine Störung in der Reaktion einer Zelle auf die Übertragung von Wachstumssignalen von der Zelloberfläche ins Zellinnere (NOTCH-Pathway), ein dadurch gesteigertes Zellwachstum mit beeinträchtigter Regulierung des Zellzyklus und ausbleibendem natürlichen Zelltod (Apoptose) und einer Anregung der Zellwanderung (Pathways im Zellinneren). Je nach Pathway bestünden unterschiedliche therapeutische Ansatzpunkte. Aus 75 Tumorbiopsien im metastasierten Stadium wurden 315 krankheitsrelevante Gene ermittelt, 43 haben von der FDA (Food and Drug Administration / USA) bereits die Zulassung für potentielle Therapeutika.

Sind das Mammakarzinom und das Bronchialkarzinom zwei Welten? Ja, so Dr. Martin Sebastian aus Frankfurt a.M., das Lungenkarzinom habe eine wesentlich schlechtere Ursachenzuschreibung. Treibergenmutationen seien für das maligne Zellwachstum verantwortlich, und 50% der Lungenkrebspatienten mit Mutationen in den Treibergenen hätten geraucht. Jedoch wiesen auch 50% Nichtraucher Treibergenmutationen auf. Die beim Lungenkarzinom beobachtbare ALK-Translokation träte in einigen Fällen auch beim Mammakarzinom auf, das von Mammakarzinomen bekannte Gen für HER2 sei ebenfalls in aggressiven Lungenkarzinomfällen nachweisbar. Auf Immuntherapien sprächen das Lungenkarzinom und das triple-negative Mammakarzinom ähnlich gut an, nicht jedoch die hormonpositiven Brustkrebstumore. Störungen im PI3K-Pathway mit Konsequenzen für grundlegende Zellfunktionen seien bei beiden Krebsformen nachweisbar. Therapeutisch stünde beim Lungenkarzinom derzeit jedoch die Hemmung der zugrunde liegenden Treibergene im Vordergrund, während das Mammakarzinom individuell behandelt würde.

Wie unterscheiden sich Gastrointestinale Malignome und Brustkrebs? Nach Prof. Dr. Salah-Eddin Al-Batran aus Frankfurt a.M. vor allem durch sehr unterschiedliche Metastasierungswege und Überlebenszeiten. Auch die chirurgischen Methoden differierten. Der gemeinsame Nenner seien die allgemeinen Kennzeichen von Krebs, die Hallmarks of Cancer, die für viele Tumorentitäten gälten, jedoch gäbe es keinen zentralen therapeutischen Ansatzpunkt. Eine Gemeinsamkeit wäre die molekularbiologische Testung auf genetische Veränderungen unabhängig vom Ort des Entstehens, jedoch träten innerhalb der gleichen Tumorart bei verschiedenen Untergruppen bereits unterschiedliche Genmutationen auf. Ein Magenkarzinom könne beim Auftreten an einer bestimmten Stelle HER2-aktiv sein, an anderen Entstehungsorten nicht. Ähnliches sei bei Darmkrebs zu beobachten, die Lage des Tumors beeinflusse das Auftreten bestimmter Genmutationen. Eine HER2-Überexpression käme beim Mammakarzinom und beim Magenkarzinom in 15-20 % der Fälle vor, und eine Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin) verbessere deutlich das Überleben bei beiden Tumorarten. Dennoch wirkten die auf ähnliche Pathways zugeschnittenen Medikamente nicht sicher bei Tumoren an verschiedenen Entstehungsorten. Die Art der Genveränderung (Mutationsstatus) sage eher das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorher.

Die Rolle von natürlichen Killerzellen in der Immuntherapie solider Tumore beleuchtete Prof. Torsten Tonn aus Dresden. Solide Tumor seien bisher zwar resistent, jedoch bilden die natürlichen Killerzellen die „erste Abwehrwelle“ gegen entartete bzw. infizierte Zellen. Durch lytische (auflösende) Enzyme wirken sie direkt zellschädigend, sie leiten die Apoptose (natürlicher Zelltod) ein und setzen Cytokine frei, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen regulieren. Die Möglichkeit zur Aktivierung oder Hemmung über entsprechende Rezeptoren mache sie als Kandidaten für die Zelltherapie von Entartungen interessant. Vielversprechend sei die Weiterentwicklung von NK-92-Zellen, einer aktivierten Zelllinie eines kanadischen Lymphompatienten, zum Einsatz in der adoptiven Immuntherapie und im Rahmen der CAR-Technik (s.o. Immuntherapie). NK-92- Zellen erwiesen sich als hochtoxisch gegenüber HER2-positiven Krebszellen, und auf internationaler Ebene laufen entsprechende Studien. Eine deutsche Studie an HER2-positiven Krebsarten ist unter der Koordination von Prof. Dr. Peter A. Fasching aus Erlangen in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Matthias Beckmann, Prof. Dr. Andreas Schneeweiß aus Heidelberg und Prof. Dr. Hubert Serve aus Frankfurt a.M. in Vorbereitung.

Bemerkenswert ist die Tatsache, dass die Gendiagnostik, gedacht zur möglichst genauen Charakterisierung verschiedener Tumorarten, um eine optimal angepasste individuelle Therapiewahl zu ermöglichen, zur Entdeckung von Gemeinsamkeiten geführt hat, welche zukünftig im Idealfall ähnliche Therapieoptionen eröffnen könnten. Es bleibt die Frage nach den Ursachen von Genmutationen, dem möglichen Einfluss von Umweltfaktoren und der Rolle der Epigenetik, welche die Genaktivität reguliert und damit über das Wirksamwerden genetischer Veränderungen entscheidet.

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